羟基羧酸甘油酯的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种生产3‑羟基丁酸甘油酯的方法以及由此得到的产品和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟基羧酸甘油酯的生产方法
本专利技术涉及酮体、相关代谢、相关疾病治疗的领域。特别地，本专利技术涉及一种生产3-羟基丁酸甘油酯的方法以及由此获得或如此制备的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)及其用途，特别是在药物组合物(例如药物或药剂中)或在食物和/或食品中的用途，以及它们的进一步应用或用途。此外，本专利技术涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本专利技术的方法获得或生产的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)，以及它们的应用或用途。最后，本专利技术涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本专利技术方法获得或生产的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)，以及它们的应用或用途。
技术介绍
在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。可用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体。酮体一词特指三种化合物的统称，主要在分解代谢状态(如饥饿、减重饮食或低碳水化合物饮食)中形成，可能导致酮病。术语酮体特别包括三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰醋酸酯)，丙酮，以及3-羟基丁酸(下文同义地也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上作为(R)-对映异构体(即(R)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3R)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心))或其盐存在。这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂肪分解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰基-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化为乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑能靠仅三分之一的每日葡萄糖量而勉强过活。在生理上，酮体由两分子乙酰辅酶A形式的活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，使用进一步的乙酰辅酶A单元和HMG-CoA-合成酶将其扩展为中间产物3-羟基-3甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸酯。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁循环)，其中3-羟基丁酸酯最终通过D-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸酯是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。自发脱羧将乙酰乙酸酯转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。因此，乙酰乙酸酯还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮病、酮酸中毒(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者中)时在尿液和呼出的空气中可以检测到，且是嗅觉上可感知的。3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者只有很少的量，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只出现在酮病死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服时会导致恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐尝起来也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。此外，患者，特别是新生儿，但也包括成人，不能永久耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能会损害肾脏。此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期如此之短，即使服用几克，酮病也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和的线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)的代谢转化。然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢，特别是酮体代谢障碍有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。下表仅举例而非限制性地说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不太可能的。
技术实现思路
因此，本专利技术的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是大量地且没有大量有毒副产物地获得。以完全出人意料的方式，申请人现已发现，3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的甘油酯代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在这方面已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。为了解决上述问题，根据本专利技术的第一方面，本专利技术因此提出了根据权利要求1的用于生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的甘油酯的方法；此外，本专利技术方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。此外，根据本专利技术的第二方面，本专利技术涉及可根据独立权利要求(权利要求15)的专利技术方法获得的反应产物或根据独立权利要求(权利要求17)的至少两种3-羟基丁酸甘油酯的混合物；此外，本专利技术这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。同样，根据本专利技术的第三方面，本专利技术涉及根据相应独立权利要求(权利要求22)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本专利技术这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。此外，根据本专利技术的第四方面，本专利技术涉及根据相应独立权利要求(权利要求24)的本专利技术的反应产物或混合物，其用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。此外，根据本专利技术的第五方面，本专利技术涉及根据相关独立权利要求(权利要求25)的本专利技术的反应产物或混合物的用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的甘油酯的方法，/n其中至少一种通式(I)的化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，其中在通式(I)中，基团R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190117 EP PCT/EP2019/0511161.一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)的甘油酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
CH2(OH)–CH(OH)–CH2(OH)(II)
因此，作为反应产物，得到通式(III)的3-羟基丁酸的一种或多种甘油酯，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。


2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)的化合物以外消旋形式或以(R)-对映异构体的形式使用。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，在通式(I)中，基团R1代表乙基；和/或
其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行；和/或
其中反应在催化剂存在下进行，特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂，优选在酶的存在下进行；特别是其中催化剂在反应后再循环。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应是在作为催化剂的酶的存在下进行的；
特别是其中酶选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合；和/或
特别是其中所述酶源自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、绵毛型嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假丝酵母菌，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和绵毛型嗜热丝孢菌；和/或
特别是其中酶以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合载体上，优选在聚合有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上；和/或
特别是其中酶在反应后再循环；和/或
特别是其中反应在作为催化剂的酶的存在下在10℃至80℃范围内、特别在20℃至80℃范围内、优选在25℃至75℃范围内、更优选在45℃至75℃的范围内、甚至更优选在50℃至70℃的范围内的温度下进行；和/或
特别是其中基于式(I)和(II)的起始化合物的总量，酶的使用量的范围为0.001至20wt％，特别是0.01至15wt％，优选0.1至15wt％，优选0.5至10wt％；和/或
特别是其中反应在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选为约1巴。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下进行；
特别是其中催化剂选自：(i)碱性催化剂，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物，例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠；(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合；和/或
特别是其中使用碱金属或碱土金属醇化物作为催化剂；和/或
特别是其中催化剂在反应后再循环；和/或
特别是其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下在20℃至150℃的范围内的温度下进行，特别是50℃至140℃的范围内，优选在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，甚至更优选在100℃至120℃的范围内；和/或
特别是其中，基于式(I)和(II)的起始化合物的总量，催化剂的用量在0.01至30wt％的范围内，特别是0.05至15wt％的范围内，优选在0.1至15wt％的范围内，优选在0.2至10wt％的范围内；和/或
特别是其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选为约1巴。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中基于式(II)的甘油的羟基，通式(I)的化合物以在等摩尔量至摩尔过量200mol％的范围内、特别是在等摩尔量至摩尔过量150mol％的范围内、优选地在等摩尔量至摩尔过量100mol％的范围内的摩尔量使用；和/或
其中通式(I)的化合物和式(II)的甘油被使用时，通式(I)的化合物/式(II)的甘油的摩尔比在1:1至10:1的范围，特别是在2:1至8:1的范围内，优选在3:1至6:1的范围内。


8.一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)甘油酯的方法，特别是根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中至少一种式(Ia)化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OC2H5(Ia)
CH2(OH)–CH(OH)–CH2(OH)(II)
从而得到作为反应产物的一种或多种通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢；
特别是其中反应在催化剂存在下进行，特别是酶，特别是如上所定义的，特别是如权利要求5所定义的和/或特别是在权利要求5所述的条件下。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，在反应过程中，同时形成通式(IV)的化合物，
R1–OH(IV)
其中在通式(IV)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基；
特别是其中通式(IV)的化合物从反应中取出，特别是连续取出，特别是通过蒸馏优选连续除去。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，得到通式(III)的3-羟基丁酸的一种或多种甘油酯，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢；
特别是其中获得了如上定义的通式(III)的两种或三种不同的3-羟基丁酸的甘油酯；和/或
特别是其中获得了如上定义的通式(III)的至少两种不同的3-羟基丁酸的甘油酯的混合物；和/或
特别是其中获得了3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，得到3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物；
特别地，其中混合物包含3-羟基丁酸的甘油单酯(3-BHB-MG)、3-羟基丁酸的甘油二酯(3-BHB-DG)和3-羟基丁酸的甘油三酯(3-BHB-TG)，其重量比3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG在10-80/10-70/0.1-20范围内，特别是在20-70/20-60/0.5-15范围内。


12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中反应产物的组成，特别是通式(III)的3-羟基丁酸的各种甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克·洛赫曼，塞巴斯蒂安·雷耶，迈克尔·施特尔，
申请(专利权)人：IOI油脂化学品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE