包括含氟中空纤维膜的透析器制造技术

本申请涉及一种用于制造包括含氟中空纤维膜的透析过滤器的方法，所述含氟中空纤维膜由至少包括步骤(A)至(C)的方法制造：(A)制备包括非质子溶剂、疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和浓度小于1.12％w/w的含氟表面改性大分子的纺丝溶液；(B)将所述纺丝溶液通过孔中管喷丝头从外部环形孔挤出到水性溶液中，以及(C)将形成的中空纤维膜分离，其特征在于，所述透析过滤器的制造包括蒸汽灭菌程序。本申请还涉及包括含氟中空纤维膜的透析过滤器，所述含氟中空纤维膜包括疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和基于含氟中空纤维膜的总重量浓度小于3.6％w/w的含氟表面改性大分子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括含氟中空纤维膜的透析器
本申请涉及一种包括用于血液治疗的中空纤维膜的透析器。更具体地说，本申请涉及一种具有改进的抗血栓形成特性的透析器、一种制造透析器的方法和一种对透析器进行灭菌的方法。
技术介绍
已经提出了用于治疗患有肾衰竭的患者的各种血液净化方法，其中从患者的活体中取出待净化的血液，对其进行净化，然后将净化的血液返回到体内。利用体外循环的血液净化方法是使用血液透析器实现的。透析器从废溶质和尿毒症毒素(例如，尿素、钾、肌酐、尿酸和“中分子蛋白质”)中净化血液。通常，使用的所有现代透析器都是中空纤维种类的。在这里，其壁由半透膜组成的中空纤维的圆柱形束在每一端部锚定在灌封化合物中。然后将该组件放入带有四个开口的透明塑料圆柱形壳体中。圆柱体每一端的一个开口或血液端口与中空纤维束的每一端连通。这形成了透析器的“血液隔室”。另外两个端口被切入圆柱体的侧面。这些与中空纤维周围的空间，即“透析液隔室”相通。因此，相应的膜呈现“血液侧”和“透析液侧”。血液经由血液端口被泵送通过这束非常细的毛细管样管，透析液则被泵送通过纤维周围的空间。必要时，应用压力梯度，以将流体从血液隔室移动到透析液隔室。当血液从身体输送和输送到身体并在透析器中清洁时，经常添加抗凝剂、比如肝素，以防止过滤器的血栓形成或凝结。虽然有利，但在一些患者中使用肝素会引起过敏反应和出血，并且可能进一步禁止用于服用某些药物的患者。在多发性创伤患者的急性治疗中，由于出血过多，在透析期间肝素的使用通常是禁忌的。EP2295132A1提出了抗血栓形成的体外血液回路及其组件，例如中空纤维膜、血液管和过滤器，以及它们在血液滤过、血液透析、血液透析滤过、血液浓缩、血液氧合和相关用途中的使用，其中，可以避免使用抗凝剂。该文件中定义的中空纤维膜包括含氟大分子。为了达到降低血栓形成效应的足够效果，必须使用相当大量的这种含氟大分子。由于血液透析的重要性以及患有包括血栓形成的风险在内的肾衰竭的患者数量不断增加，因此一直需要提供包括中空纤维膜的具有尽可能低的致血栓性的成本优化的透析过滤器。
技术实现思路
本申请的专利技术人发现，包括中空纤维膜的透析过滤器的灭菌对血液相容性、特别是对致血栓性有影响。特别是当所述中空纤维膜包括含氟大分子时是如此。更具体地说，专利技术人发现，当使用蒸汽灭菌方法、而不是通常使用的利用如γ射线或电子束辐射的高能射线进行灭菌来生产膜和透析器时，可以减少存在于纺丝物料和膜材料中的表面改性大分子(SMM)的量。在下文中，在本公开内容中使用的所有带引号的术语均在本申请的含义中定义。附图说明在附图中：图1示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1(含氟大分子，可从InterfaceBiologics,Toronto,Ont.,Canada商购获得)的浓度对膜的接触角θ的影响；图2示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的表面电位ζ的影响；图3示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的Na清除率的影响；图4示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的维生素B12清除率的影响；图5a示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的补体激活方面的血液相容性的影响；这些值关于电子束灭菌过滤器给出；图5b示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的补体激活方面的血液相容性的影响；这些值关于FX60过滤器(可从FreseniusMedicalCare，BadHomburg，Germany商购获得)给出；图6a示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的血小板损失方面的血液相容性的影响；这些值是针对蒸汽灭菌过滤器与电子束灭菌过滤器的比较给出的；图6b示出了当膜经受蒸汽和电子束灭菌时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的血小板损失方面的血液相容性的影响；这些值是针对蒸汽灭菌过滤器和电子束灭菌过滤器相对于FX60过滤器给出的；图7示出了与电子束灭菌过滤器相比，当膜经受蒸汽时，用来制备中空纤维膜的纺丝物料中SMM1的浓度对膜的TAT方面的血液相容性的影响；图8a、图8b示出了用于测定中空纤维膜的zeta电位ζ的设备；图9示出了用于使血液样品与透析器/膜接触的设备；图10-图13示出了用于样品透析器的灭菌和调节步骤的设备和灭菌程序。具体实施方式根据第一方面，本申请涉及一种用于制造包括含氟中空纤维膜的透析过滤器的方法，所述含氟中空纤维膜通过至少包括步骤(A)至(C)的方法制造：(A)制备包括非质子溶剂、疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和浓度小于1.12％w/w的含氟表面改性大分子的纺丝溶液；(B)将所述纺丝溶液通过孔中管喷丝头从外部环形孔挤出到水性溶液，以及(C)将形成的中空纤维膜分离，其特征在于，透析过滤器的制造包括蒸汽灭菌程序。含氟膜中的氟含量可在纺丝溶液中的溶解度的范围内选择。优选地，步骤(A)中使用的纺丝溶液中含氟表面改性分子的浓度为0.1至小于1.12％w/w、更优选为0.5％w/w或更多至小于1％w/w。专利技术人发现，当在步骤(D)中对膜进行蒸汽灭菌时，含氟聚合物的量可以显著减少，而不会降低就致血栓性而言的良好性能。因此，可以实现具有期望性能的成本优化的膜。专利技术人惊奇地发现，对于蒸汽灭菌，与比如电子束灭菌之类的借助于电磁辐射的灭菌或借助于γ-辐射的灭菌的其它灭菌方法相比，含氟表面改性聚合物的浓度可以更低。在一些方法中，含氟聚合物在纺丝物料中的溶解度太低以致于无法达到溶解的含氟表面改性聚合物的必要浓度，从而无法获得期望的低致血栓性。因此，在一个实施例中，与已经经受电子束灭菌的含氟中空纤维膜相比，步骤(D)中使用的含氟中空纤维膜的致血栓性降低。当用根据本申请的透析过滤器治疗患者时，可以减少或完全避免在血液进入透析器之前必须注入的肝素的量。是否需要使用肝素或使用肝素的量取决于被治疗患者的凝血状态。一些患者会出现肝素诱导的血小板减少症(HIT)，这使得减少或避免使用肝素变得更加可取。根据本申请的制造透析过滤器的方法易于生产且具有成本效益。术语“透析过滤器”包括过滤器壳体，所述过滤器壳体包括中空纤维膜束形式的中空纤维膜，透析过滤器被配置用于在透析机器中使用，所述透析机器可以由肾功能受损的患者使用。中空纤维膜束包含数千(例如，3,000至30,000)个单独的中空纤维膜。通常，纤维是细的且具有毛细管尺寸，其内径通常在约150至约300微米的范围内，壁厚在约20至约50微米的范围内。通常，用于制造透析过滤器的方法是本领域已知的。制造透析过滤器的已知方法包括相关的制造步骤-提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制造包括含氟中空纤维膜的透析过滤器的方法，所述含氟中空纤维膜通过至少包括步骤(A)至(C)的方法制备：/n(A)制备纺丝溶液，所述纺丝溶液包括非质子溶剂、疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和基于纺丝溶液的总重量浓度小于1.12％w/w的含氟表面改性大分子；/n(B)将所述纺丝溶液通过孔中管喷丝头从外部环形孔挤出到水性溶液中，以及/n(C)将形成的中空纤维膜分离，/n其特征在于，透析过滤器的制造包括蒸汽灭菌程序。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190118 EP 19152603.71.一种用于制造包括含氟中空纤维膜的透析过滤器的方法，所述含氟中空纤维膜通过至少包括步骤(A)至(C)的方法制备：
(A)制备纺丝溶液，所述纺丝溶液包括非质子溶剂、疏水性基础聚合物、亲水性聚合物和基于纺丝溶液的总重量浓度小于1.12％w/w的含氟表面改性大分子；
(B)将所述纺丝溶液通过孔中管喷丝头从外部环形孔挤出到水性溶液中，以及
(C)将形成的中空纤维膜分离，
其特征在于，透析过滤器的制造包括蒸汽灭菌程序。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(A)中使用的含氟的纺丝溶液包括聚砜。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(A)中使用的纺丝溶液包括聚乙烯吡咯烷酮。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(A)中，所述非质子溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其两种或更多种的混合物组成的组。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(A)中使用的纺丝溶液包括由下式描述的表面改性大分子：
FT-[B-(oligo)]n-B-FT
其中，
B包括氨基甲酸乙酯；
oligo包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚环氧丁烷；
FT是多氟有机基团；以及
n是1到10的整数。


6.根据权利要求5所述的方法，其中，FT由1H,1H,2H,2H-全氟辛醇代表，B由六亚甲基二异氰酸酯基氨基甲酸乙酯代表，oligo由聚环氧丙烷代表。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在根据至少步骤(A)至(C)制备包括含氟表面改性聚合物的中空纤维膜的方法之后，确定中空纤维膜的表面上的水接触角θ、zeta电位ζ、血小板损失和/或TATIII浓度中的至少一个。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·肯尼迪，R·桑德尔，S·迈辛格，T·凯勒，
申请(专利权)人：费森尤斯医疗护理德国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE