【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高转录因子EB多肽水平的方法和材料优先权要求本申请要求2019年1月3日提交的美国专利申请序列号62/788,049和2019年7月26日提交的美国专利申请序列号62/879,374的优先权,其全部内容通过引用合并于此。联邦政府资助的研究与开发本专利技术是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的授权号为1R35HL139860和1R01HL142777的政府支持下完成的。政府对所公开的主题具有一定的权利。
该文件涉及用于提高转录因子EB(TFEB)多肽水平的方法和材料。例如,该文件提供了具有提高细胞内TFEB多肽水平的能力的化合物(例如,有机化合物),包含具有提高细胞内TFEB多肽水平的能力的化合物的制剂,制备具有提高细胞内TFEB多肽水平的能力的化合物的方法,用于提高细胞内TFEB多肽水平的方法,以及用于治疗患有对TFEB多肽水平的提高作出反应的病症(condition)的哺乳动物(例如,人类)的方法。
技术介绍
溶酶体是膜结合的细胞器,包含多种消化酶,这些消化酶负责受损的或细胞不再需要的各种生物分子(例如,蛋白质、脂类和核酸)的代谢和降解。在功能性溶酶体不存在的情况下,未降解的分子在溶酶体中迅速积累并随后在细胞质中积累,导致细胞损伤并导致许多病理病症。TFEB是重要的转录因子,可调节数百种控制自噬,溶酶体的生物发生和脂解作用的基因的表达(Sardielloetal.,Science,325(5939):473-7(2009);和Wangetal.,Nat.Commun., ...
【技术保护点】
1.一种提高哺乳动物细胞核内TFEB多肽水平的方法,其特征在于,所述方法包括向所述哺乳动物施用式(I)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190103 US 62/788,049;20190726 US 62/879,3741.一种提高哺乳动物细胞核内TFEB多肽水平的方法,其特征在于,所述方法包括向所述哺乳动物施用式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
每个L独立地选自O,S,S(=O)2,C1-3亚烷基,C(=O)和N(RN),其中所述C1-3亚烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、OH、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基;
每个RN独立地选自H和C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选选自卤素、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
n是选自1、2和3的整数;
X1选自N、N+–O-和CR1;
X2选自N、N+–O-和CR2;
X3选自N、N+–O-和CR3;
X4选自N、N+–O-和CR4;
X5选自N、N+–O-和CR5;
X6选自N、N+–O-和CR6;
前提是X1、X2、X3、X4、X5和X6中不超过四个为N;
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
RA选自CyA1、O-CyA1和N(RN)-CyA1;
CyA1选自C6-10芳基,C3-10环烷基,5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立选自RCy1的取代基取代;
RB选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy1,其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
或者,当RB连接到L上时,L为N(RN),RB和RN以及它们所连接的N原子一起形成4-14元杂环烷基,其任选地被1、2或3取代基所取代,取代基独立选自Cy1、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-14环烷基、5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个取代基所取代,取代基独立选自RCy2;
RCy1和RCy2各自独立地选自氧代、卤素、CN、NO2、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy2、卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
每个Ra1,Rb1,Rc1,Rd1,Ra2,Rb2,Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基,其中,所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷、,C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Rg的取代基所取代;
或任何Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基所取代;
或任何Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基所取代;和
每个Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3亚烷基、HO-C1-3亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,RB和RN与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;和
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基、它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy2的取代基所取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中,n为1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,L是C1-3亚烷基,其任选地被OH取代。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,L是C(=O)。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,L是N(RN)。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,RN选自H和C1-6烷基。
8.根据权利要求6所述的方法,其中,L为NH。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中,所述式(I)的化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中,如果存在于式(I)的化合物中,则R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中,如果存在于式(I)的化合物中,如果存在于式(I)的化合物中,则R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中,如果存在于式(I)的化合物中,则R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、ORa1、NRc1Rd1和S(O)2Rb1。
21.根据权利要求20所述的方法,其中,R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中,RA选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy1的取代基取代。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中,RA选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,其各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy1取代基取代。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,RA为C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
25.根据权利要求23所述的方法,其中,RA为5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
26.根据权利要求23所述的方法,其中,RA是4-10元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
27.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中,RA是O-CyA1。
28.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中,RA是NH-CyA1。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的方法,其中,CyA1为5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法,其中,所述C6-10芳基具有下式:
31.根据权利要求22-29中任一项所述的方法,其中,所述5-10元杂芳基具有选自以下的式:
32.根据权利要求22-29中任一项所述的方法,其中,所述5-10元杂芳基具有选自以下的式:
33.根据权利要求22-29中任一项所述的方法,其中,所述4-10元杂环烷基具有选自以下的式:
34.根据权利要求22-29中任一项所述的方法,其中,所述4-10元杂环烷基具有选自以下的式:
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法,其中,每个RCy1独立地选自卤素、CN、NO2、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy2、卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的方法,其中,每个RCy1独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2和S(O)2Rb2,其中所述C1-6烷基任选地被ORa2取代。
37.根据权利要求1-34中任一项所述的方法,其中,每个RCy1独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、ORa2和C(O)ORa2。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其中,RB选自C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法,其中,RB是C1-6烷基,其任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的方法,其中,RB是Cy1。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1为C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
42.根据权利要求41所述的方法,其中,所述C6-10芳基具有下式:
43.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1是C3-14环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
44.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1是C3-10环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
45.根据权利要求43所述的方法,其中,所述C3-14环烷基具有选自以下的式:
46.根据权利要求44所述的方法,其中,所述C3-10环烷基具有选自以下的式:
47.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1是4-14元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
48.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1是4-10元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
49.根据权利要求47所述的方法,其中,所述4-14元杂环烷基具有选自以下的式:
50.根据权利要求48所述的方法,其中,所述4-10元杂环烷基具有选自以下的式:
51.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中,Cy1是5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
52.根据权利要求51所述的方法,其中,所述5-10元杂芳基具有选自以下的式:
53.根据权利要求51所述的方法,其中,所述5-10元杂芳基具有选自以下的式:
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法,其中,每个RCy2独立地选自卤素、CN、NO2、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy2、卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。
55.根据权利要求1-53中任一项所述的方法,其中,每个RCy2独立地选自卤素、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和S(O)2Rb2。
56.根据权利要求1-53中任一项所述的方法,其中,每个RCy2独立地选自卤素、CN、C3-10环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2和NRc2Rd2。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的方法,其中,每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H和C1-6烷基。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中,RB为C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代;RA是C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
59.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中,RB是5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代;RA是C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
60.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中,RB是5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代;RA是5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
61.根据权利要求1-57中任一项所述的方法,其中,RB为C6-10芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代;RA是5-10元杂芳基,其任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
62.根据权利要求1所述的方法,其中:
n为1;
L选自C1-3亚烷基,C(=O)和N(RN),其中所述C1-3亚烷基任选地被OH取代;
RN从H和C1-6烷基中选择;
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、ORa1、NRc1Rd1和S(O)2Rb1;
RA选自CyA1,O-CyA1和NH-CyA1;
每个CyA1选自C6-10芳基,5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代;
RB选自C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
或者,当RB连接至N(RN)时,RB和RN与它们所连接的N原子一起形成4-14元杂环烷基,其任选地被Cy1、C1-6烷基、ORa1和卤素取代;
每个RCy1独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2和S(O)2Rb2,其中所述C1-6烷基任选地被ORa2取代;
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-14环烷基、5-10元杂芳基和4-14元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个取代基所取代,取代基独立选自RCy2;
每个RCy2独立地选自卤素、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和S(O)2Rb2;和
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H和C1-6烷基。
63.根据权利要求1所述的方法,其中:
n为1;
L选自C1-3亚烷基,C(=O)和N(RN),其中所述C1-3亚烷基任选地被OH取代;
RN从H和C1-6烷基中选择;
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、ORa1、NRc1Rd1和S(O)2Rb1;
RA选自CyA1,O-CyA1和NH-CyA1;
每个CyA1选自C6-10芳基,5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代;
RB选自C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
或者,当RB连接至N(RN)时,RB和RN与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被ORa1取代;
每个RCy1独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2和S(O)2Rb2,其中所述C1-6烷基任选地被ORa2取代;
每个RCy2独立地选自卤素、CN、C3-10环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2和NRc2Rd;和
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H和C1-6烷基。
64.根据权利要求1所述的方法,其中:
n为1;
L选自C1-3亚烷基,C(=O)和N(RN),其中所述C1-3亚烷基任选地被OH取代;
RN从H和C1-6烷基中选择;
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和ORa1;
RA选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代;
RB选自C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、ORa1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
或者,当RB连接至N(RN)时,RB和RN与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被ORa1取代;
每个RCy1独立地选自卤素、NO2、C1-6烷基、ORa2和C(O)ORa2;
每个RCy2独立地选自卤素、CN、C3-10环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2和NRc2Rd;和
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H和C1-6烷基。
65.根据权利要求1所述的方法,其中,式(I)的化合物选自表1、表1a、表2、表3、表5、表5a和表6中的任何一种化合物,或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求1所述的方法,其中,式(I)的化合物选自表1、表1a、表2、表3、表5和表6中的任何一种化合物,或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求1所述的方法,其中,式(I)的化合物选自表1,表2和表3中的任何一种化合物,或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求1-67中任一项的方法,其中,所述哺乳动物是人类。
69.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1-67中所任一项列举的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求69所述的药物组合物,其中,所述药物组合物还包含用于溶酶体贮积病的批准的酶替代疗法,用于神经退行性疾病的批准的疗法,或另一种抗衰老药物。
71.式(IIa)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Y选自C(=O)和C(R7)(R8);
R7和R8各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基;
X1选自N、N+–O-和CR1;
X2选自N、N+–O-和CR2;
X3选自N、N+–O-和CR3;
X4选自N、N+–O-和CR4;
X5选自N、N+–O-和CR5;
X6选自N、N+–O-和CR6;
前提是X1、X2、X3、X4、X5和X6中不超过四个为N;
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
RA选自C6-10芳基,C3-10环烷基,5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立选自RCy1的取代基取代;
RB选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy1,其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基、它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy2的取代基所取代;
每个RCy1和RCy2独立地选自卤素、CN、NO2、Cy2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自Cy2、卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基,其中,所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷、,C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Rg的取代基所取代;
或任何Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基所取代;
或任何Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基,其任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基所取代;和
每个Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3亚烷基、HO-C1-3亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4亚烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4亚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
72.根据权利要求71所述的化合物,其中式(IIa)的化合物具有式:
或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求71或权利要求72所述的化合物,其中,R7为H,且R8选自H、卤素、CN、NO2、OH和C1-3烷氧基。
74.根据权利要求73所述的化合物,其中,R8选自H和OH。
75.根据权利要求71所述的化合物,其中:
或其药学上可接受的盐。
76.根据权利要求71-75中任一项所述的化合物,其中,R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
77.根据权利要求76所述的化合物,其中,R3,R4,R5和R6各自为H。
78.根据权利要求71-77中任一项所述的化合物,其中,RB选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,它们各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy2的取代基取代。
79.根据权利要求78所述的化合物,其中,RB为任选地被卤素取代的C6-10芳基。
80.根据权利要求71-79中任一项的化合物,其中,RA选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基,其各自任选地被1、2或3个独立地选自RCy1的取代基取代。
81.根据权利要求80所述的化合物,其中,RA为5-10元杂芳基,其任选地被卤素、NO2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
82.根据权利要求71所述的化合物,其中:
R7为H;R8选自H和OH;
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基;
RB是C6-10芳基,任选地被卤素取代;和
RA是5-10元杂芳基,其任选地被卤素、NO2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
83.根据权利要求71所述的化合物,其中,所述化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
84.式(IIb)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
每个L独立地选自O、S、S(=O)2、C1-3亚烷基、C(=O)和N(RN),其中所述C1-3亚烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自卤素、CN、NO2、OH、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基;
每个RN独立地选自H和C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选选自卤素、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
n是选自1、2和3的整数;
X1选自N、N+–O-和CR1;
X2选自N、N+–O-和CR2;
X3选自N、N+–O-和CR3;
X4选自N、N+–O-和CR4;
X5选自N、N+–O-和CR5;
X6选自N、N+–O-和CR6;
前提是X1、X2、X3、X4、X5和X6中不超过四个为N;
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中,所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2或3个取代基所取代,取代基独立地选自CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·陈,T·芬克尔,Y·刘,
申请(专利权)人:匹兹堡大学联邦系统高等教育,
类型:发明
国别省市:美国;US
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