喜树碱类高分子衍生物的药物制剂制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种药物制剂组合物，其为含有使在水溶液中缔合而具有纳米颗粒形成性的喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的喜树碱类高分子衍生物的药物制剂，其制剂稳定性提高。特别是，本发明专利技术的课题在于提供维持了作为重要因素的纳米颗粒形成性、并且保存稳定性优异的药物制剂。一种药物制剂，其含有聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物，上述药物制剂在水溶液中形成缔合物，在将上述药物制剂制成以上述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液时，该水溶液的pH为2.4～7.0，在遮光下于40℃保存1周后，上述药物制剂的该缔合物的形成能力的变化率为50％以下。

【技术实现步骤摘要】
喜树碱类高分子衍生物的药物制剂本申请是申请号为201580071061.X(国际申请号为PCT/JP2015/079314)、中国国家阶段进入日为2017年6月26日(国际申请日为2015年10月16日)、专利技术名称为“喜树碱类高分子衍生物的药物制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的高分子化喜树碱衍生物的、提高了制剂稳定性的药物制剂组合物。该高分子化喜树碱衍生物具有在水溶液中两个以上的该分子彼此具有缔合性而形成纳米颗粒的物性。本专利技术为涉及含有具有这种纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的技术，该药物制剂可长期维持纳米颗粒形成性，保存稳定性优异。
技术介绍
为了有效地表现出药品的药效，要求使药理活性化合物在生物体内的适当部位以适当的浓度和时间发挥作用。特别是将细胞毒性抗肿瘤剂通过静脉内给药等进行全身给药的情况下，其广泛地分布于全身而发挥细胞增殖抑制作用。此时，据称在不区分癌细胞与正常细胞的情况下发挥药理活性作用，因此，通过对正常细胞的作用而引起严重的副作用。因此，为了减少副作用，将抗肿瘤剂送达肿瘤患部的技术是很重要的。于是，需要一种用于将抗肿瘤剂选择性地送达肿瘤组织、使其以适当的药物浓度和药物致敏时间发挥作用的药代动力学的控制方法。作为控制药代动力学的方法，已知有利用基于分子量的药代动力学特性的方法。即，将生物相容性高分子物质进行血中给药时，肾脏排泄受到抑制，可长时间维持血中半衰期。此外，对于肿瘤组织，已知高分子物质的组织透过性高，并且其回收机构未充分构建，因而高分子物质相对地以高浓度分布蓄积于肿瘤组织内。因此，正在进行以生物相容性高分子物质作为高分子载体、在其上结合抗肿瘤剂而成的高分子化抗肿瘤剂的开发。作为高分子化抗肿瘤剂，报道了下述的高分子化抗肿瘤剂，其以将聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物作为高分子载体，在该聚谷氨酸链段的侧链羧酸上结合有各种抗肿瘤剂。专利文献1中公开了一种使7-乙基-10-羟基喜树碱结合于该嵌段共聚物上而成的药品。另外，作为其它抗肿瘤剂，已知有胞苷系抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体(专利文献2)、风车子抑素A4的嵌段共聚物结合体(专利文献3)、HSP90抑制剂的嵌段共聚物结合体(专利文献4)等。并记载了：这些高分子化抗肿瘤剂与作为有效成分使用的低分子的抗肿瘤性化合物相比，抗肿瘤效果得到增强。这些抗肿瘤剂的嵌段共聚物结合体是利用酯键使该抗肿瘤剂的羟基与该嵌段共聚物的侧链羧酸结合而成的高分子化抗肿瘤剂。它们是在给药至生物体内时该酯键以一定速度断裂而使抗肿瘤剂游离、由此发挥出抗肿瘤活性作用的前药。另外，这些抗肿瘤剂所结合的嵌段共聚物具有下述物性：在结合有该抗肿瘤剂的嵌段区域为疏水性的情况下，在水溶液中该抗肿瘤剂结合区域显示出基于疏水性相互作用的缔合性，两个以上的该嵌段共聚物彼此凝聚而形成缔合物。该高分子化抗肿瘤剂所形成的缔合性凝聚物可以通过利用激光等的光散射测定来检出，可以利用其光散射强度的值测定缔合性凝聚物的物性。即，可以将光散射强度作为测定值来规定缔合性凝聚物的物性。例如，结合有上述抗肿瘤剂的嵌段共聚物具有下述物性：在利用光散射分析法的粒径分析中，形成几纳米～几百纳米的纳米颗粒。另外，在同样基于光散射强度测定的总分子量测定中，可以测定出结合有该抗肿瘤剂的嵌段共聚物的缔合性凝聚物是总分子量为几百万以上的缔合物。这些具有缔合性的高分子化抗肿瘤剂在生物体内以上述纳米颗粒的形式行动，发挥如上所述的药代动力学，以高浓度分布于肿瘤组织中，在此处使抗肿瘤剂游离，由此发挥高的抗肿瘤效果。因此，对于这些高分子化抗肿瘤剂来说，纳米颗粒化的缔合性是用于发挥其性能的重要因素。上述的药剂-高分子结合药品是通过基于高分子载体的分子量的药代动力学、以及通过将结合药剂以活性体形式缓慢地释放而实现高药理活性和副作用减少的药品。因此，这样的药剂-高分子结合药品需要制成在以制剂形式保存的状态下高分子载体的分子量变化少、即抑制了低分子化的保存稳定性优异的制剂。作为在药剂-高分子结合药品中考虑了保存稳定性的制剂，例如，在专利文献5和6中公开了下述内容：将具有羧基的多糖类与喜树碱衍生物的结合体制成包含糖或糖醇和pH调节剂的药物制剂，由此抑制高分子载体的分子量变化和喜树碱衍生物的游离。但是，认为专利文献5和6中记载的药剂-高分子结合药品由于药剂分散、结合于水溶性高分子载体而不形成纳米颗粒样的缔合物，认为高分子载体的分子量是性能发挥因素。因此，其课题在于由该载体的化学键的断裂等化学分解反应而引起的低分子化，其目的在于抑制上述低分子化。但是，关于以由缔合性凝聚物产生的纳米颗粒化所引起的高分子化作为性能管理因素的嵌段共聚物所形成的高分子化抗肿瘤剂，尚未已知以控制纳米颗粒形成能力为课题的稳定的药物制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2004/39869号专利文献2：国际公开第2008/056596号专利文献3：国际公开第2008/010463号专利文献4：国际公开第2008/041610号专利文献5：国际公开第2002/005855号专利文献6：日本特表2005-523329号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于提供一种使喜树碱衍生物结合于高分子载体而成的高分子化喜树碱衍生物的、长期维持了纳米颗粒形成性、制剂稳定性提高的药物制剂组合物。特别是，该高分子化喜树碱衍生物具有缔合性，在水溶液中通过两个以上的该高分子化喜树碱衍生物发生凝聚而形成缔合物，从而形成纳米颗粒，这是性能上的重要因素。本专利技术的课题在于提供一种含有这样的纳米颗粒形成性的高分子化喜树碱衍生物的药物制剂，该药物制剂的以缔合物纳米颗粒形成性作为指标的保存稳定性优异。用于解决课题的手段本专利技术人发现，对于由聚乙二醇链段和包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元的聚谷氨酸链段连结而成的嵌段共聚物形成的高分子化喜树碱衍生物，通过使该衍生物的水溶液为特定pH范围，可得到控制了由两个以上该高分子化喜树碱衍生物的凝聚引起的缔合物形成所产生的纳米颗粒的形成性的、保存稳定性优异的药物制剂，从而完成了本专利技术。即，本申请的要点为下述专利技术。[1]一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元。[化1][式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，上述R6和上述R7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，/n[化1]/n

【技术特征摘要】
20141226 JP 2014-2638481.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，
[化1]



式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，所述R6和所述R7可以相同也可以不同，表示被叔氨基取代或无取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示90～340的整数，d和e分别为整数，d+e表示8～40的整数，d相对于d+e的比例为20％～70％，e的比例为30％～80％，所述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构，
所述药物制剂包含pH调节剂，
在所述药物制剂的水溶液中，两个以上的所述嵌段共聚物形成缔合物，
在将所述药物制剂制成以所述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液时，该水溶液的pH为3.0～5.0，
将所述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，所述药物制剂的所述缔合物的总分子量变化率为50％以下，
所述药物制剂为冷冻干燥制剂。


2.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，
[化2]



式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)CONH(R7)，所述R6和所述R7可以相同也可以不同，表示被叔氨基取代或无取代的碳原子数(C1～C8)烷基，R4表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基组成的组中的1种，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，t表示90～340的整数，d和e分别为整数，d+e表示8～40的整数，d相对于d+e的比例为20％～70％，e的比例为30％～80％，所述聚谷氨酸链段为结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元和结合有R3基的谷氨酸单元各自独立地随机排列而成的聚谷氨酸链段结构，
在所述药物制剂的水溶液中，两个以上的所述嵌段共聚物形成缔合物，
所述药物制剂包含pH调节剂，
在将所述药物制剂制成以所述喜树碱衍生物含量浓度计为1mg/mL的水溶液时，该水溶液的pH为3.0～5.0，
将所述药物制剂在遮光下于40℃保存1周后，所述药物制剂的所述缔合物的利用动态光散射方式测定的粒径的变化率为0.25倍以上且5倍以下，
所述药物制剂为冷冻干燥制剂。


3.一种药物制剂，其为含有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段连结而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的药物制剂，该聚谷氨酸链段包含结合有喜树碱衍生物的谷氨酸单元，
[化3]



式中，R1表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，A为碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2表示选自由氢原子、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷氧基羰基组成的组中的1种，R3表示羟基和/或-N(R6)...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤田真也，青木进，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP