一类蛋白激酶降解剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类蛋白激酶降解剂及其用途，具体地，本发明专利技术提供了一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或前药分子。所述的化合物能够靶向泛素化降解AXL、FLT3等蛋白，因此可以用于治疗AXL、FLT3激酶异常表达相关的适应症。

【技术实现步骤摘要】
一类蛋白激酶降解剂及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类靶向泛素化降解AXL、FLT3等蛋白的化合物及其药用组合物和应用。
技术介绍
蛋白激酶是细胞功能的关键调节分子，构成了最大且功能最多样的基因家族之一。蛋白激酶通过底物蛋白的磷酸化，指导许多蛋白的活动、定位以及总体功能，并且参与几乎所有细胞活动。蛋白激酶的表达、活化、定位等异常，与多种疾病的发生、发展密切相关，是肿瘤、炎症等多种疾病的重要驱动因子。因此，人类激酶组是一个潜在治疗靶点资源库，针对激酶进行药物开发将是未来长时间内的重大科学和产业热点课题。截止到2020年12月31日，FDA共计批准了62个激酶抑制剂药物上市，集中在40多个激酶靶标，其中以EGFR(7个)、ABL(6个)、ALK(5个)、JAK(7)、VEGFR(6个)为靶标上市的药物最多。研究发现，蛋白的非激酶功能在肿瘤等疾病中发挥重要作用。文献已经报道了EGFR、PIPK3、PDK1、BRAF、CRAF、CHK2、ZAP70、AKT、AuroraA等激酶的非激酶功能。单纯抑制剂激酶活性无法完全抑制剂激酶的非激酶功能，从而带来疗效低、耐药等潜在不利影响。因此，开发蛋白降解剂有望全面抑制激酶的酶活和非激酶功能，发挥强效治疗作用。而基于PROTAC原理的蛋白降解剂是目前最为成功和成熟的蛋白降解策略，并成功用于多个激酶及其他靶标的降解剂开发。PROTAC特指一类可以特异性识别并诱导降解靶蛋白的小分子化合物；分子结构由靶蛋白识别配体、Linker和E3识别配体三部分组成。PROTAC的优点是不但有效抑制靶蛋白的活性，而且可以快速降解清除靶蛋白。理论上只需要催化量的药物，就可以降解细胞内几乎所有的蛋白质(包括膜蛋白)，故具有较高的安全性、耐药性和广阔的应用前景。目前已经开发成功了针对ERR、ABL、BET、CDK4/6等靶蛋白的降解剂，结果表明其不但能治疗基因驱动型肿瘤的增殖，也能克服抑制剂耐药。2018年，辉瑞公司宣布投资8.3亿美元进行基于PROTAC技术的蛋白降解剂药物研发。2019年3月，药明康德的合作伙伴Arinas公司宣布，其开发的针对雄激素受体的蛋白降解剂ARV-110进入临床研究；这是全球首个进入临床研究阶段的蛋白降解剂。AXL受体络氨酸激酶属于TAM受体酪氨酸激酶家族，广泛表达于大脑、免疫细胞、血小板、内皮细胞、骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏等组织，能够促进AML等肿瘤细胞增殖、转移，与多种化疗、激酶抑制剂药物的耐药有关。R428(BGB324)是目前选择性最好的AXL抑制剂之一，已于2013年进入临床I期研究，其他多个AXL抑制剂处于不同研发阶段，但尚无AXL抑制剂上市。生物学研究发现AXL可能存在激酶非依赖的生物调节作用：1)BGB324显著抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞中AXL及其下游蛋白AKT磷酸化，但对细胞侵袭的抑制作用明显小于AXL基因敲除的结果；2)Meyer等人发现AXL与EGFR共定位可以转激活下游信号导致肿瘤细胞对EGFR抑制剂的耐受，AXL基因敲除可以抑制AKT磷酸化以及EGF介导的信号通路，但BGB324对AKT磷酸化影响很小。FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，在造血细胞的存活、增殖和分化中起着重要作用，是AML的成熟治疗靶标。FLT3突变主要有两种类型：膜旁结构域(juxtamembrane)的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变(FLT3-TKD)或缺失。两种突变的FLT3分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。突变型FLT3诱导多种细胞内信号通路的激活导致细胞增殖和抗凋亡，主要包括STAT5、MAPK和AKT等。FLT3-ITD和FLT3-TKD分别发生在约20％和10％的AML中。由于FLT3突变是AML最常见的基因突变，并与预后不良有关；因此，突变型FLT3是治疗AML的一个很有前途的治疗靶标。目前，已经有多个非选择性FLT3抑制剂如米哚妥林(midostaurin)，及选择性抑制剂如吉瑞替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)和Crenolanib(CP-868596)等上市或者在研，但快速出现的FTT3突变耐药仍是临床尚未解决的医学难题。因此，设计合成AXL、FLT3等激酶降解剂用于肿瘤治疗，可以同时控制激酶的酶活和非激酶功能，产生强效治疗作用并克服耐药。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够靶向泛素化降解AXL、FLT3等蛋白的化合物及其药用组合物。本专利技术的第一方面，提供了一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或前药分子：其中：X不存在，或选自下组：-CH2-、-CF2-或-O-；R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R2选自：取代或未取代的C1-C6烷基；Y选自：-CH2-，-C(＝O)-；L具有如下式所示的结构：-Z-(L1)m-；其中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；所述的Z选自下组：具有0-4个杂原子的3-12元环、-NH-、-O-、-C(O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-CH2-、-C≡C-、-CH＝CH-、-P＝O-、-S(O)2-、-S(O)-、-P(O)2(OH)-、-NH-S(O)-NH-、-C(O)O-、-OC(O)-；L1选自下组：具有0-4个杂原子的3-12元环、-NH-、-O-、-C(O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-CH2-、-C≡C-、-CH＝CH-、-P＝O-、-S(O)2-、-S(O)-、-P(O)2(OH)-、-NH-S(O)-NH-、-C(O)O-、-OC(O)-；且所述的L片段可以任选地包括一个或多个RL取代基，且所述的RL取代基选自下组：卤素、-OH、-CN、-CF3、-NH2、-COOH、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1-C6烷基或卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者2个RL基与它们所连接的原子共同形成含有0-4个杂原子的3-8元环；其中，上述的取代指基团上的一个或多个H原子被选自下组的取代基替代：卤素，氘原子。在另一优选例中，所述的式I化合物具有选自下组的结构：在另一优选例中，R1选自下组：-H，-F，-Cl，-CH3，-CF3，-CD3，-CH2CH3，环丙基，环丁基，环戊基，异丙基，氟代乙基，氟代环丙基，氟代环丁基，氟代环戊基，氟代异丙基。在另一优选例中，R2选自-CH3，-CD3。在另一优选例中，L具有下式所示结构：其中：Z选自下组：具有0-4个杂原子的3-8元环、-NH-、-O-、-C(O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-CH2-、-C≡C-、-CH＝CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或前药分子：/n

【技术特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或前药分子：



其中：
X不存在，或选自下组：-CH2-、-CF2-或-O-；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R2选自：取代或未取代的C1-C6烷基；
Y选自：-CH2-，-C(＝O)-；
L具有如下式所示的结构：-Z-(L1)m-；
其中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；
所述的Z选自下组：具有0-4个杂原子的3-12元环、-NH-、-O-、-C(O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-CH2-、-C≡C-、-CH＝CH-、-P＝O-、-S(O)2-、-S(O)-、-P(O)2(OH)-、-NH-S(O)-NH-、-C(O)O-、-OC(O)-；
L1选自下组：具有0-4个杂原子的3-12元环、-NH-、-O-、-C(O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-CH2-、-C≡C-、-CH＝CH-、-P＝O-、-S(O)2-、-S(O)-、-P(O)2(OH)-、-NH-S(O)-NH-、-C(O)O-、-OC(O)-；
且所述的L片段可以任选地包括一个或多个RL取代基，且所述的RL取代基选自下组：卤素、-OH、-CN、-CF3、-NH2、-COOH、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1-C6烷基或卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者2个RL基与它们所连接的原子共同形成含有0-4个杂原子的3-8元环；
其中，上述的取代指基团上的一个或多个H原子被选自下组的取代基替代：卤素，氘原子。


2.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下组的结构：








3.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或其前药分子，其特征在于，R1选自下组：-H，-F，-Cl，-CH3，-CF3，-CD3，-CH2CH3，环丙基，环丁基，环戊基，异丙基，氟代乙基，氟代环丙基，氟代环丁基，氟代环戊基，氟代异丙基。


4.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或其前药分子，其特征在于，R2选自-CH3，-CD3。


5.如权利要求1-4任一所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或者其立体异构体或其前药分子，其特征在于，L具有下式所示结构：



其中：
Z选自下组：具有0-4个杂原子的3-8元...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，马大为，张章，贺胜，宋志强，何蕊，白玉，黄晶，黄维雪，周凤涛，汪永星，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31