作为NAV1.8抑制剂的2-胺基-N-杂芳基-烟酰胺制造技术

结构式(Ⅰ)的新型化合物及其药学上可接受的盐，其为Nav1.8通道活性的抑制剂，可用于治疗、预防、控制、改善、控制和抑制由Nav1.8通道活性介导的疾病。本发明专利技术的化合物可用于治疗、预防或控制疼痛病症、咳嗽病症、急性瘙痒病症和慢性瘙痒病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NAV1.8抑制剂的2-胺基-N-杂芳基-烟酰胺
技术介绍
电压闸控钠信道(VGSC)介导应激细胞中钠离子的选择性流入并且在起始及传播动作电位中起着核心作用(Yu等人，GenomeBiology4:207(2003))。电压闸控钠信道在中枢及周围神经系统中普遍存在，其在动作电位的引发及传播中起着核心作用；并且也在骨骼肌及心肌中普遍存在，其中的动作电位触发细胞收缩(Goldin等人，AnnNYAcadSci.1999年4月30日；868:38-50)。VGSC功能或其表现的改变可深刻影响正常细胞的兴奋性((Huang等人，JNeurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；Emery等人，JNeurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；Kist等人，PLoSOne.2016年9月6日；11(9):e0161789；及Schreiber等人，WorldJDiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。电压闸控钠信道是多聚体复合物，特征在于一个α亚单位形成离子传导水性孔，及至少一个β亚单位改变通道门控的动力学及电压依赖性。已在哺乳动物电压门控钠通道中鉴别且表征了9个不同α亚单位，包括NaV1.8，也被称为SNS、PN3或NaV1.8(Goldin等人，Neuron.2000年11月；28(2):365-8)。钠信道的表现可以是组织特异性的。NaV1.8电压门控钠离子通道主要在感觉神经元中表现，这些感觉神经元负责将信息从外周(例如皮肤、肌肉及关节)经脊髓传输至中枢神经系统。钠通道是构成此过程所必需的，因为由活化周围伤害感受器的有害刺激(热、机械及化学)触发的动作电位的引发和传播需要钠通道活性(Catterall等人，NatChemBiol.2017年4月13日；13(5):455-463)。在细胞表面的VGSC蛋白含量增加或VGSC通道活性改变可能导致疾病状态，例如偏头痛、缺血后神经退化、癫痫和慢性神经性疾病及炎性疼痛。NaV1.7、NaV1.8及NaV1.9的功能性突变的获得在各种疼痛综合征中表现，其中患者在没有外部刺激的情况下会经历自发性疼痛(Bennett等人，LancetNeurol.2014年6月；13(6):587-99；Huang等人，JNeurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；Kist等人，PLoSOne.2016年9月6日；11(9):e0161789；Emery等人，JNeurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；及Schreiber等人，WorldJDiabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。NaV1.8电压门控钠离子通道被认为在各种病中起作用，包括神经性疼痛、慢性瘙痒及炎性疼痛知觉(Belkouch等人，JNeuroinflammation.2014年3月7日；11:45；Coward等人，Pain.2000年3月；85(1-2):41-50；Yiangou等人，FEBSLett.2000年2月11日；467(2-3):249-52；Black等人，AnnNeurol.2008年12月；64(6):644-53；Bird等人，BrJPharmacol.2015年5月；172(10):2654-70；Liu等人，Neuron.2010年11月4日；68(3):543-56；及Zhao等人，JClinInvest.2013)。大部分电压门控钠离子通道在各种亚型之间是保守的，因此当使用未表现出亚型选择性的治疗剂时，可能会产生严重的副作用。因此，适用于解决伤害感受，咳嗽或瘙痒病症的治疗剂需要其在作用上具有特异性。例如，区分对NaV1.5钠离子通道的作用(被认为对调节心脏功能很重要)及对NaV1.8钠离子通道的作用(被认为在炎性伤害感受，或瘙痒和由功能障碍和/或上调NaV1.8钠离子通道引起的病症中至关重要)。因此，NaV1.8电压门控钠离子通道活性的抑制剂被认为可用于治疗或预防涉及NaV1.8受体及/或具体源自NaV1.8电压门控钠离子信道的功能障碍的疾病、病症及病症(Han等人，JNeurolNeurosurgPsychiatry2014年5月；85(5):499-505)，包括但不限于偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、手术前疼痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、慢性瘙痒及搔痒症。仍存在对NaV1.8钠离子通道具有选择性活性的强效NaV1.8钠离子通道活性抑制剂的需求。因此，本专利技术的化合物可用于治疗及预防涉及NaV1.8受体及NaV1.8电压门控钠离子通道的疾病、病症及病症。NaV1.8钠离子通道的作用描述于以下文献中：Bennett等人，PhysicalMedicineandRehabilitationClinicsofNorthAmerica,2001,12(2):447-459；Meissner等人，BrJSportsMed.2018年5月；52(10):642-650；Legroux-Crespel等人，Neurology.2016年2月2日；86(5):473-83；及Flaxman等人，Lancet,380:2163-2196(2012)。可用于治疗NaV1.8钠离子通道相关疾病的化合物公开在以下文献中：ACSMed.Chem.Lett.2015,6,650；BJP2015,172,2654；PNAS2007,104,8520；J.Med.Chem.2008,51,407；JPET2008,324,1204；及Neuropharmacology2010,59,201。NaV1.8化合物还公开在以下专利中：WO2009/049180、WO2009/049181、WO2009/049183、WO2014/120808；WO2014/120815；WO2014/120820；WO2015/010065；及WO2015/089361；WO2017/209322；US8,519,137；US9,051,270；US9,108,903；US9,163,042；及US9,783501。本专利技术涉及结构式I的新化合物：及其药学上可接受的盐。结构式I的化合物及其实施方案是NaV1.8钠离子通道活性的抑制剂(或NaV1.8抑制剂)，并且可用于治疗及预防由NaV1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症及病症、例如伤害感受、骨关节炎、外周神经病变、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化、哮喘、瘙痒、特应性、变应性或接触性皮肤炎、肾衰竭、胆汁淤积、搔痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、疼痛、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、由于破裂引起的急性疼痛、肌肉骨骼损害、胰脏炎及肾绞痛、手术期间疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、由2°或3°烧伤引起的疼痛、视神经炎、由癌症及化学疗法引起的疼痛、慢性骨盆痛、疼痛综合征及复杂性区域疼痛综合征。在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有结构式I的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181102 US 62/754,7421.一种具有结构式I的化合物，



或其药学上可接受的盐，其中
A是杂芳基或稠合至含有0-3个独立地选自O、S及N(Rh)q的杂原子的饱和或不饱和5或6元环的杂芳基，其中每个杂芳基、5元环及6元环是未经取代的或经1至5个选自Ra的取代基取代；
B是杂芳基，其中杂芳基是未经取代或经1至3个选自Rb的取代基取代；
R1选自：
(1)氢，
(2)-SO3H，
(3)-SO2NH2，
(4)-SO2NReC1-6烷基，
(5)-SO2NReC(O)C1-6烷基，
(6)-SO2NReC2-6烯基，
(7)-SO2NReC3-6环烷基，
(8)-SO2NReC(O)C3-6环烷基，
(9)-SO2NReC2-6环杂烷基，
(10)-SO2NReC(O)C2-6环杂烷基，
(11)-SO2NRe-芳基，
(12)-SO2NRe-杂芳基，
(13)-SO2C1-6烷基，
(14)-SO2C1-6烯基，
(15)-SO2C3-6环烷基，
(16)-SO2C2-6环杂烷基，
(17)-SO2芳基，
(18)-SO2杂芳基，
(19)-S(O)Rj，
(20)-SRj，
(21)-C(O)NH2，
(22)-C(O)NReRj，
(23)-CO2H，
(24)-CO2Rj，
(25)-C(O)Rj，
(26)-CN，
(27)CF3，
(28)卤素，
(29)-OH，
(30)-OC1-6烷基，
(31)-OC2-6烯基，
(32)-OC3-6环烷基，
(33)-OC2-6环杂烷基，
(34)-O-芳基，
(35)-O-杂芳基，
(36)-OC(O)Rj，
(37)-OC(O)NReRj，
(38)-OC(O)N(Rj)2，
(39)-C1-6烷基，
(40)-C2-6烯基，
(41)-C1-6环烷基，
(42)-C2-6环杂烷基，
(43)芳基，
(44)杂芳基，
(45)-(CH2)nNReC(O)Rj，
(46)-(CH2)nNReC(O)ORj，
(47)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，
(48)-(CH2)nNReC(O)NReRj，
(49)-(CH2)nNReC(O)N(Rj)2，
(50)-(CH2)nNReS(O)mRj，
(51)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，
(52)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，
(53)-(CH2)nNReS(O)mN(Rj)2，和
(54)-(CH2)nNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至4个选自Rd的取代基取代；
R2选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基；
R3选自：
(1)单环、二环或螺环C3-12环烷基环，和
(2)单环、二环或螺环C2-12环杂烷基环，
其中该环杂烷基含有1-4个独立地选自N(Rm)r、O及S的杂原子，其中每个环烷基环及每个环杂烷基环可稠合至芳基或杂芳基，且其中每个环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；
每个Ra选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-OC1-6烷基，
(3)卤素，
(4)-OH，
(5)氧代，
(6)-CN，
(7)-C3-6环烷基，和
(8)-C2-5环杂烷基，
其中每个烷基、环烷基及环杂烷基是未经取代或经1至6个选自卤素、OH、NH2、NH(C1-6烷基)及N(C1-6烷基)2的取代基取代；
每个Rb独立地选自：
(1)-CF3，
(2)-CF2CF3-，
(3)-CHF2，
(4)-OCHF2，
(5)-OCH2CF3，
(6)-OCF3，
(7)CN，
(8)卤素，
(9)-Si(C1-6烷基)3，
(10)-C1-6烷基-O-Rk，
(11)-C1-6烷基，
(12)-C2-6烯基，
(13)-C2-6炔基，
(14)-C3-6环烷基，
(15)-C2-6环杂烷基，
(16)芳基，
(17)杂芳基，
(18)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(19)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(20)-C1-6烷基-芳基，
(21)-C1-6烷基-杂芳基，
(22)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(23)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(24)-C2-6烯基-芳基，
(25)-C2-6烯基-杂芳基，
(26)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(27)-C2-6炔基环杂烷基，
(28)-C2-6炔基-芳基，
(29)-C2-6炔基-杂芳基，
(30)NO2，
(31)-OH，
(32)-(CH2)p-OC1-6烷基，
(33)-(CH2)p-OC2-6烯基，
(34)-(CH2)p-OC2-6炔基，
(35)-(CH2)p-OC3-6环烷基，
(36)-(CH2)p-OC2-6杂环烷基，
(37)-(CH2)p-O-芳基，
(38)-(CH2)p-O-杂芳基，
(39)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(40)-OC1-6烷基-C2-6杂环烷基，
(41)-OC1-6烷基-芳基，
(42)-OC1-6烷基-杂芳基，
(1)-S(O)mRk，
(43)-C1-6烷基-S(O)mRk，
(44)-C(O)Rk，
(45)-N(Ri)2，和
(46)-NRiRk，
其中每个Rb是未经取代或经1至5个选自Rf的取代基取代；
每个Rc独立地选自：
(1)-CF3，
(2)-CH2CF3，
(3)-CHF2，
(4)-OCHF2，
(5)-OCF3，
(6)CN，
(7)氧代，
(8)-OH，
(9)卤素，
(10)-C1-6烷基，
(11)-C2-6烯基，
(12)-C2-6炔基，
(13)-C3-6环烷基，
(14)-C2-6环杂烷基，
(15)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(16)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(17)-C1-6烷基-芳基，
(18)-C1-6烷基-杂芳基，
(19)-C1-6烯基-C3-6环烷基，
(20)-C1-6烯基-芳基，
(21)-C1-6烯基杂芳基，
(22)-C1-6烯基-C2-6环杂烷基，
(23)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(24)-C2-6炔基-C2-6环杂烷基，
(25)-C2-6炔基-芳基，
(26)-C2-6炔基杂芳基，
(27)-OC1-6烷基，
(28)-OC2-6烯基，
(29)-OC2-6炔基，
(30)-OC3-6环烷基，
(31)-OC2-6杂环烷基，
(32)-O-芳基，
(33)-O-杂芳基，
(34)-OC1-6烷基-环烷基，
(35)-OC1-6烷基-环杂烷基，
(36)-OC1-6烷基-芳基，
(37)-OC1-6烷基-杂芳基，
(38)-S(O)mRL，
(39)-S(O)RL，
(40)-S-RL，
(41)-C1-6烷基-S(O)mRL，
(42)-C(O)RL，
(43)-C(O)C1-6烷基-RL，
(44)-OC(O)RL，
(45)-CO2RL，
(46)芳基，和
(47)杂芳基，
其中每个Rc是未经取代或经1至5个选自Rg的取代基取代；
Rd独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)OH，
(4)氧代，
(5)-C1-6烷基，
(6)-OC1-6烷基，
(7)NH2，
(8)NH(C1-6烷基)，和
(9)N(C1-6烷基)2；
每个Re独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基；
每个Rf选自：
(1)卤素，F
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)-OC1-6烷基，
(5)-OC3-6环烷基，
(6)-OC2-6环杂烷基，
(7)CN，
(8)-NH2，
(9)-NH(C1-6烷基)，
(10)-NH(C3-6环烷基)，
(11)-NH(C2-6环杂烷基)，
(12)-N(C1-6烷基)2，
(13)-N(C3-6环烷基)2，和
(14)-N(C2-6环杂烷基)2，
其中每个烷基、环烷基及环杂烷基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、卤素、氰基及-S(O)2CH3；
每个Rg选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-OH，
(4)-OC1-6烷基，
(5)-S(O)m-C1-6烷基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-OCHF2，和
(9)-OCF3，
其中每个烷基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-OH、卤素、氰基及-S(O)2CH3；
每个Rh独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基；
每个Ri独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基；
每个Rj选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-C2-6烯基，
(3)-C3-6环烷基，
(4)-C2-6环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、卤素、氰基及-S(O)2CH3；
每个Rk选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-C2-6烯基，
(3)-C3-6环烷基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-C2-6环杂烷基，
(6)芳基，和
(7)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基是未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、卤素、氰基及-S(O)2CH3；
每个RL选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)-C2-6烯基，
(3)-C3-6环烷基，
(4)-C2-6环杂烷基，
(5)芳基，和
(6)杂芳基，
其中每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自以下的取代基取代：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、卤素、氰基及-S(O)2CH3；
每个Rm独立地选自：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基；
每个n独立地是0、1、2、3或4；
每个m独立地是0、1或2；
每个p独立地是0、1、2、3或4；
每个q独立地是0或1；和
每个r独立地是0或1。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢；或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是杂芳基，其中杂芳基是未经取代或经1至4个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，
(3)吡嗪，
(4)吲唑，
(5)咪唑并[1,2-a]吡啶，
(6)吡咯并[3,2-c]吡啶，
(7)吡咯并[2,3-b]吡啶，
(8)吡唑，
(9)噻吩，和
(10)1,2,4-噁二唑，
其中，A是未经取代或经1至4个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是吡啶，其中吡啶是未经取代或经1至3个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自：
(1)吡嗪，
(2)吡啶，
(3)嘧啶，和
(4)哒嗪，
其中每个B未经取代或经1至3个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，和
(3)哒嗪，
其中每个B未经取代或经1至3个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中B是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
(1)-SO2NH2，
(2)-SO2C1-6烷基，
(3)-SO2NH-C1-6烷基，
(4)-SO2C3-6环烷基，
(5)-C(O)NH2，
(6)-CO2H，
(7)-CN，
(8)卤素，
(9)-OH，
(10)-OC1-6烷基，
(11)-C1-6烷基，和
(12)-CF3，
其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自Rd的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
(1)-SO2NH2，
(2)-C(O)NH2，和
(3)-OH；
或其药学上可接受的盐。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：单环、二环或螺环C3-8环烷基环及单环、二环或螺环C2-12环杂烷基环，其中该环杂烷基含有1-4个独立地选自N(Rm)r、O及S的杂原子，且其中每个环烷基及环杂烷基未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是单环、二环或螺环C2-12环杂烷基环，其中该环杂烷基含有氮及0-3个独立地选自N(Rm)r、O及S的杂原子，且其中每个环杂烷基未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
(1)环己烷，
(2)环庚烷，
(3)吡咯烷，
(4)氮杂环丁烷，
(5)哌啶，
(6)哌嗪，
(7)氮杂环庚烷，
(8)吗啉，
(9)硫代吗啉，
(10)氧氮杂环庚烷，
(11)异吲哚啉，
(12)二氢异喹啉，
(13)氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(14)氮杂二环[3.1.1]庚烷，
(15)氮杂二环[4.1.0]庚烷，
(16)氮杂二环[3.2.1]辛烷，
(17)氮杂二环[3.2.0]庚烷，
(18)氮杂螺[2.5]辛烷，
(19)二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，
(20)二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，和
(21)六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，
其中R3未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
(1)吡咯烷，
(2)氮杂环丁烷，
(3)哌啶，
(4)哌嗪，
(5)氮杂环庚烷，
(6)吗啉，
(7)硫代吗啉，
(8)氧氮杂环庚烷，
(9)异吲哚啉，
(10)二氢异喹啉，
(11)氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(12)氮杂二环[3.1.1]庚烷，
(13)氮杂二环[4.1.0]庚烷，
(14)氮杂二环[3.2.1]辛烷，
(15)氮杂二环[3.2.0]庚烷，
(16)氮杂螺[2.5]辛烷，
(17)二氢噻吩并[3,2-c]吡啶,
(18)二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，和
(19)六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，
其中R3未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自：
(1)哌啶，
(2)氮杂环庚烷，和
(3)吗啉，
其中R3未经取代或经1至6个选自Rc的取代基取代；或其药学上可接受的盐。


16.根据权利要求1所述的化合物，其中
A选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，
(3)吡嗪，
(4)吲唑，
(5)咪唑并[1,2-a]吡啶，
(6)吡咯并[3,2-c]吡啶，
(7)吡咯并[2,3-b]吡啶，
(8)吡唑，
(9)噻吩，和
(10)1,2,4-噁二唑，
其中，A未经取代或经1至4个选自Ra的取代基取代；
B选自：
(1)吡啶，
(2)嘧啶，和
(3)哒嗪，
其中每个B未经取代或经1至4个选自Rb的取代基取代；
R1选自：
(1)-SO3H，
(2)-SO2NH2，
(3)-SO2C1-6烷基，
(4)-SO2NH-C1-6烷基，
(5)-SO2C3-6环烷基，
(6)-C(O)NH2，
(7)-CO2H，
(8)-CN，
(9)卤素，
(10)-OH，
(11)-OC1-6烷基，
(12)-C1-6烷基，和
(13)-CF3，
其中每个烷基及环烷基未经取代或经1至3个选自Rd的取代基取代；
R2是氢；
R3选自：
(1)吡咯烷，
(2)氮杂环丁烷，
(3)哌啶，
(4)哌嗪，
(5)氮杂环庚烷，
(6)吗啉，
(7)硫代吗啉，
(8)氧氮杂环庚烷，
(9)异吲哚啉，
(10)二氢异喹啉，
(11)氮杂二环[2.2.1]庚烷，
(12)氮杂二环[3.1.1]庚烷，
(13)氮杂二环[4.1.0]庚烷，
(14)氮杂二环[3.2.1]辛烷，
(15)氮杂二环[3.2.0]庚烷，
(16)氮杂螺[2.5]辛烷，
(17)二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，
(18)二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，和
(19)六氢呋喃并[3,2-b]吡咯，
其中R3未经取代或经1至8个选自Rc的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。


17.根据权利要求1所述的化合物，其中
A是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自Ra的取代基取代；
B是吡啶，其中吡啶未经取代或经1至3个选自Rb的取代基取代；
R1选自：
(1)-SO2NH2，
(2)-C(O)NH2，和
(3)-OH；
R2是氢；
R3选自：
(1)哌啶，
(2)氮杂环庚烷，和
(3)吗啉，
其中R3未经取代或经1至6个选自Rc的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
1)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-胺磺酰基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
2)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-羟基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
3)5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸；
4)4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺基)吡啶甲酸；
5)N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
6)2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
7)2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
8)2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-胺甲酰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
9)2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-N-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
10)5-氯-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-(5-胺磺酰基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺；
11)6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-N-(5-胺磺酰基吡啶-3-基)烟酰胺；
12)5,6-二环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
13)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
14)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
15)5-环丁基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
16)5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
17)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
18)6-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
19)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
20)5-环丙基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
21)5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
22)6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
23)5-氯-6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-烟酰胺；
24)6-环丁基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
25)2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
26)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
27)5-氯-6-环丙基-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-烟酰胺；
28)2-(5,5-二氟-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
29)2-(4,4-二氯哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺；
30)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
31)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
32)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-4,6-二甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
33)N-{1-[(2-胺基乙基)磺酰基]-1H-吡唑-4-基}-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
34)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲酰胺；
35)2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
36)N-[1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
37)N-[5-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
38)2-环丙基-4-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
39)6-环丙基-3-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)哒嗪-4-甲酰胺；
40)6-甲基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-2-(3,4,4-三氟氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺；
41)5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
42)N-[2-(叔丁基胺磺酰基)吡啶-4-基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
43)5-氰基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺；
44)5-(环丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
45)2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-氰基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
46)5-(环丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)烟酰胺；
47)(S)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
48)(R)-2-(4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
49)(R)-2-(4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
50)(S)-2-(4,4-二氯-3-甲基哌啶-1-基)-N-(2-胺磺酰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；
51)2-(4,4-二氯氮杂环庚烷-1-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿拉萨潘，I·M·贝尔，M·J·布莱斯林，C·J·邦加德，C·S·博盖伊，H·R·乔巴尼扬，J·M·科克斯，D·G·圭亚迪恩，K·L·G·乔尼斯，M·E·雷顿，刘洪，刘建，J·J·珀金斯，S·J·斯塔彻尔，L·M·苏恩莱，吴哲，A·T·金内蒂，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US