用于分子检测的磁梯度集中器/磁阻检测器制造技术

本文公开了用于分子检测的装置以及使用用于分子检测诸如核酸测序的检测装置的方法。在一些实施方案中，检测装置包括：一个或多个极靴；一个或多个传感器，所述一个或多个传感器中的每个传感器耦接到所述一个或多个极靴中的至少一个极靴；以及耦接到所述一个或多个传感器的检测电路。所述检测电路被配置为检测所述一个或多个传感器中的每个传感器的特性，所述特性指示耦接到待检测的多个分子中的至少一个分子的一个或多个磁性纳米粒子(MNP)的存在或不存在，并且所述一个或多个极靴中的至少一个极靴可操作以将所述一个或多个MNP吸向所述一个或多个传感器中的至少一个传感器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分子检测的磁梯度集中器/磁阻检测器相关申请的交叉引用本申请要求2019年11月22日提交的名称为“MagneticGradientConcentrator/ReluctanceDetectorforMoleculeDetection”的美国临时申请62/938,984(代理人案卷号WDA-4627P-US)和2020年3月19日提交的名称为“MAGNETICGRADIENTCONCENTRATOR/RELUCTANCEDETECTORFORMOLECULEDETECTION”的美国非临时申请16/823,592(代理人案卷号WDA-4627-US)。
技术介绍
边合成边测序(SBS)是一种用于例如DNA测序的核酸测序。SBS涉及引物杂交模板DNA的结合、脱氧核苷三磷酸(dNTP)的掺入以及掺入的dNTP的检测。用于DNA测序的常规SBS依赖于荧光的检测。具体地，用于区分样品中不同碱基的基于荧光的技术(例如，在基于荧光的核酸测序技术中)依赖于，例如，由与特定类型的核苷酸相关联的检测部分产生的信号的质量。例如，常规的荧光测序技术利用可识别的不同荧光部分，每个荧光部分附接到测序反应中利用的四个核苷酸A、T、C和G之一。一种常规的DNA测序方法涉及使单链DNA(ssDNA)适应于附接到测序设备的固相支撑物，并使用诸如聚合酶链反应(PCR)的技术扩增ssDNA的量，以产生许多具有短前导序列的DNA分子。PCR是其中单个DNA分子可按数量级扩增(复制)成数千或甚至数百万个拷贝的分子的过程。该过程依赖于在不同温度下循环包含聚合酶、dNTP、样品DNA模板和引物的PCR混合物。在第一高温范围内，当双链样品DNA模板的成对链分离成两条单独链时，发生变性。在第二低温范围内，发生与被靶向扩增的样品DNA模板区域互补的引物的退火。在第三中温范围内，发生引物互补序列的延伸，在此期间聚合酶粘附到引物并使用核苷酸来复制每个分离的样品DNA模板链。该循环通常重复几次(通常很多次)，以按指数级增加复制DNA的量，直到存在特定实验所需的量。在扩增之后，可添加与短前导序列互补的寡核苷酸，使得在前导序列处存在一小段双链DNA(dsDNA)。结合分子的双链部分是合适的DNA聚合酶(例如，Taq聚合酶)的引物，其可在高温下操作。然后，测序工序可采用几种方法中的一种。例如，测序可使用四种荧光标记的3′-阻断NTP(荧光标记的双脱氧核苷酸终止子)的混合物，其中荧光标记是3′-阻断基团的一部分。荧光标记物用作聚合反应的“可逆终止子”。NTP中的每种NTP由不同的标记物标记(即，A、G、C和T核苷酸中的每种核苷酸具有不同的标记物)，并且不同的标记物可通过荧光光谱法或通过其他光学手段来区分。在常规测序方法中，将四种荧光标记的核苷酸前体用于对数百万个DNA链簇并行测序。DNA聚合酶在DNA合成的连续循环期间催化将荧光标记的dNTP掺入DNA模板链中。在每个测序循环中，将结合的双链DNA分子暴露于DNA聚合酶和四种荧光标记的3’-阻断NTP的混合物。聚合酶将四种dNTP之一添加至生长中的寡核苷酸链(无论哪种dNTP与ssDNA中的下一个未配对碱基互补)。然后未掺入的dNTP和在反应期间剩下未反应或生成的其他杂质通过在防止游离dNTP与ssDNA结合但不会高到使dsDNA脱杂交的温度下洗涤，从支撑物结合的DNA附近分离。因为四种类型的dNTP中仅有一种将被添加至寡核苷酸，并且四种荧光标记物是可区分的，所以可通过激光激发和成像来识别掺入的dNTP的种类。具体地，四个滤光器中的每个滤光器用于确定是否发射特定波长(例如，颜色)的光。然后可将荧光标记物酶切以允许下一轮掺入。因为每种碱基类型可与一种且仅一种其他碱基类型配对，所以ssDNA的未知序列中刚配对碱基的种类可根据掺入的dNTP的种类(其根据发射光的波长得知)得知。因此，在每个循环期间直接根据荧光测量结果识别碱基。上述方法的一个缺点是，需要复杂的光学系统来滤除不同波长的光以检测所掺入的dNTP的荧光标记物并区分不同的发射颜色。已经开发出其他方法来简化光学系统，但是它们测序较慢，并且在每个测序循环内都需要中间化学步骤。因此，这些方法已被引入到较小、较便宜的入门级测序系统中，但未被引入到需要快速吞吐量的更高级系统中。因此，需要改进DNA测序，并且一般来讲，需要改进分子检测。
技术实现思路
本
技术实现思路
代表本公开的非限制性实施方案。在一些实施方案中，检测装置包括：一个或多个极靴；一个或多个传感器，该一个或多个传感器中的每个传感器耦接到该一个或多个极靴中的至少一个极靴；以及耦接到该一个或多个传感器的检测电路。在一些实施方案中，检测电路被配置为检测该一个或多个传感器中的每个传感器的特性，其中该特性指示耦接到待检测的多个分子中的至少一个分子的一个或多个磁性纳米粒子(MNP)的存在或不存在。由检测电路检测的特性可包括电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度；电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度的变化；或电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度的统计属性(例如，平均值、方差、标准偏差等)的变化。在一些实施方案中，该一个或多个极靴中的至少一个极靴可操作以将该一个或多个MNP吸向该一个或多个传感器中的至少一个传感器。该一个或多个传感器可包括温度传感器、磁阻(MR)传感器、磁隧道结(MTJ)、自旋扭矩振荡器(STO)或自旋阀中的一者或多者。在一些实施方案中，检测装置还具有至少一个试剂区域，该至少一个试剂区域被配置为容纳包含待检测的多个分子的流体。该至少一个试剂区域可包括流体通道。在具有至少一个试剂区域的一些实施方案中，该试剂区域内的一个或多个表面提供用于结合待检测的多个分子的一个或多个位点，该一个或多个位点位于该一个或多个传感器之间。至少一个磁屏蔽件可设置在该一个或多个位点中的至少两个位点之间。在一些实施方案中，检测装置还包括屏障材料(例如，绝缘体或金属)，该屏障材料包封一个或多个传感器并且用于在该一个或多个传感器与待检测的多个分子中的至少一个分子之间提供屏障。在一些实施方案中，该一个或多个极靴包括将该一个或多个传感器中的至少一个传感器耦接到检测电路的至少一条线。在一些实施方案中，该一个或多个极靴中的至少一个极靴具有锥形、三角形或棱锥形状。在一些实施方案中，该一个或多个极靴中的至少一个极靴被配置为辅助产生磁场梯度，以用于将该一个或多个MNP的至少一部分吸向该一个或多个传感器中的一个或多个传感器。检测装置可进一步包括一个或多个螺线管或铁磁部件。在一些此类实施方案中，该一个或多个传感器中的至少一个传感器设置在该一个或多个极靴中的其相应极靴与该一个或多个螺线管或铁磁部件中的相应螺线管或铁磁部件之间。在包括一个或多个螺线管或铁磁部件的一些实施方案中，检测装置还包括一个或多个磁轭，其中该一个或多个螺线管或铁磁部件中的至少一个螺线管或铁磁部件设置在其相应的传感器和该一个或多个磁轭中的相应磁轭之间，从而形成一个或多个磁路。在一些此类实施方案中，至少一个铁磁部件具有矫顽力，使得铁磁部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种检测装置，包括：/n一个或多个极靴；/n一个或多个传感器，所述一个或多个传感器中的每个传感器耦接到所述一个或多个极靴中的至少一个极靴；和/n检测电路，所述检测电路耦接到所述一个或多个传感器，其中：/n所述检测电路被配置为检测所述一个或多个传感器中的每个传感器的特性，所述特性指示耦接到待检测的多个分子中的至少一个分子的一个或多个磁性纳米粒子(MNP)的存在或不存在，并且/n所述一个或多个极靴中的至少一个极靴可操作以将所述一个或多个MNP吸向所述一个或多个传感器中的至少一个传感器。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191122 US 62/938,984;20200319 US 16/823,5921.一种检测装置，包括：
一个或多个极靴；
一个或多个传感器，所述一个或多个传感器中的每个传感器耦接到所述一个或多个极靴中的至少一个极靴；和
检测电路，所述检测电路耦接到所述一个或多个传感器，其中：
所述检测电路被配置为检测所述一个或多个传感器中的每个传感器的特性，所述特性指示耦接到待检测的多个分子中的至少一个分子的一个或多个磁性纳米粒子(MNP)的存在或不存在，并且
所述一个或多个极靴中的至少一个极靴可操作以将所述一个或多个MNP吸向所述一个或多个传感器中的至少一个传感器。


2.根据权利要求1所述的检测装置，还包括：
至少一个试剂区域，所述至少一个试剂区域被配置为容纳包含待检测的所述多个分子的流体。


3.根据权利要求2所述的检测装置，其中所述至少一个试剂区域包括流体通道。


4.根据权利要求2所述的检测装置，其中所述试剂区域内的一个或多个表面提供用于结合待检测的所述多个分子的一个或多个位点，所述一个或多个位点位于所述一个或多个传感器之间。


5.根据权利要求4所述的检测装置，其中所述一个或多个位点包括多个位点，并且还包括设置在所述多个位点中的至少两个位点之间的至少一个磁屏蔽件。


6.根据权利要求1所述的检测装置，还包括：
屏障材料，所述屏障材料包封所述一个或多个传感器并且用于在所述一个或多个传感器与待检测的所述多个分子中的所述至少一个分子之间提供屏障。


7.根据权利要求6所述的检测装置，其中所述屏障材料包括绝缘体或金属。


8.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述特性包括：
电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度；或者
电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度的变化；或者
电压、电流、电阻、频率、相位、噪声或温度的统计特性的变化。


9.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述一个或多个传感器包括温度传感器、磁阻(MR)传感器、磁隧道结(MTJ)、自旋扭矩振荡器(STO)或自旋阀。


10.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述一个或多个极靴包括将所述一个或多个传感器中的至少一个传感器耦接到所述检测电路的至少一条线。


11.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述一个或多个极靴中的至少一个极靴具有锥形、三角形或棱锥形状。


12.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述一个或多个极靴中的至少一个极靴被配置为辅助产生磁场梯度，以用于将所述一个或多个MNP的至少一部分吸向所述一个或多个传感器中的至少一个传感器。


13.根据权利要求1所述的检测装置，还包括被配置为通过所述一个或多个极靴产生磁场的至少一个磁性部件。


14.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述一个或多个传感器包括设置成交叉点阵列的多个传感器，所述交叉点阵列包括第一顶部线、第二顶部线、第一底部线和第二底部线，其中：
所述第一顶部线在第一位置处耦接到所述第一底部线，
所述第一顶部线在第二位置处耦接到所述第二底部线，
所述第二顶部线在第三位置处耦接到所述第一底部线，并且
所述第二顶部线在第四位置处耦接到所述第二底部线。


15.根据权利要求14所述的检测装置，其中：
所述第一顶部线和所述第二顶部线基本上彼此平行，
所述第一底部线和所述第二底部线基本上彼此平行，并且
所述第一顶部线和所述第二顶部线基本上垂直于所述第一底部线和所述第二底部线。


16.根据权利要求1所述的检测装置，其中所述检测装置是测序装置，并且其中待检测的所述多个分子包括生物分子。


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【专利技术属性】
技术研发人员：D·贝道，
申请(专利权)人：西部数据技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US