用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于在碱的存在下由对应的2‑卤素‑氨基‑吡啶和对应的醇制备式(I)的2‑烷氧基‑4‑氨基‑5‑甲基‑吡啶和/或式(II)的2‑烷氧基‑4‑烷基氨基‑5‑甲基‑吡啶的方法，以及对应的所得的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法
本专利技术涉及一种用于在碱或对应的醇盐的存在下由对应的2-卤代氨基吡啶和适当的醇制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，并且涉及由其产生的化合物。
技术介绍
2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶是用于合成药物和农用化学活性成分的起始材料。此类结构要素见于例如WO2014/114578A2中的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂中，这些乙酰辅酶A羧化酶抑制剂可以用于治疗例如糖尿病或肥胖症。作为WO2014/124230A2中的活性成分，此类式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶被披露为制备来自ERK激酶抑制剂的组的活性成分的起始材料，这些激酶抑制剂可以用于治疗癌症。迄今为止，没有从文献已知的用于制备此类2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法。因此需要一种用于制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，用该方法可以在工业方法中以有效方式制备这些吡啶衍生物。
技术实现思路
令人惊讶地，已经发现了一种用于制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，其包括在醇和碱的存在下使式(III)的2-卤代-4-氨基-5-甲基吡啶反应以产生良好产率和高纯度的这些产物。本专利技术因此涉及一种用于制备以下化合物的方法：式(I)的化合物和/或式(II)的化合物，其中R1是直链或支链C1-C10-烷基、优选直链或支链C1-C6-烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，或者其中R1是C3-C8-环烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，或者其中R1是芳烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，该方法至少包括使式(III)的化合物其中X是Cl或Br，优选Cl，与式(IV)的化合物反应，R1OH(IV)其中基团R1具有针对式(I)指定的定义，该反应在碱的存在下并且任选地在溶剂的存在下进行。在式(II)的化合物中，在吡啶环的2-位置处的取代基“O-R1”中和在吡啶环的4-位置处的取代基“NH-R1”中的基团R1在一个分子中优选是相同的。在根据本专利技术的方法中，如果使用具有不同R1基团的式(IV)和/或(V)的化合物的混合物，则还可以产生在一个分子中包含不同R1基团的化合物。根据R1的直链C1-C10-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。根据基团R1的未取代的直链或支链C1-C10-烷基优选是甲基、乙基或正丙基。根据基团R1的取代的直链烷基优选是环丙基甲基或1,1-二氟乙基。根据R1的直链或支链C1-C6-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基或3-乙基-1-丁基。直链或支链C1-C10-烷基或C1-C6-烷基可以是未取代的。它还可以是单取代的或多取代的。单取代的C1-C6-烷基的实例是2-甲氧基-1-乙基、2-乙氧基-1-乙基、3-甲氧基-1-丙基、3-乙氧基-1-丙基或1-环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、1,1-二氟乙基或2,2-二氟环丙基甲基。根据R1的C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。C3-C8-环烷基还可以是未取代的、单取代的或多取代的。单取代的C3-C8-环烷基的实例是2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、2-羟基环丙基、2-氟环丙基。根据R1的芳烷基包括被芳族基团或被杂芳族基团取代的两种烷基，并且是例如苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基。根据R1的芳烷基优选是苄基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基或3-吡啶基甲基。在根据本专利技术的方法中，碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐或式(V)的化合物R1OM(V)，其中基团R1具有针对式(I)指定的定义，并且M是碱金属，特别是钾或钠，特别优选是钠，或它们的混合物。在根据本专利技术的方法中，碱可以呈固体或液体形式作为纯物质使用，和呈溶解或悬浮形式在液体媒介物中使用。反应中使用的式(V)的碱金属醇盐典型地呈其醇溶液的形式或在没有溶剂的情况下使用。根据本专利技术的方法典型地在溶剂的存在下进行。在这种情况下，未溶解的组分可以在反应开始时、反应期间或反应结束时出现在反应混合物中。适合作为溶剂的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯、式(IV)的化合物、水或它们的混合物。对于根据本专利技术的方法，所使用的溶剂优选是甲苯、对二甲苯或式(IV)的化合物、水或它们的混合物。反应配偶体，即式(III)的化合物和式(IV)的化合物，在根据本专利技术的方法中在例如100℃至180℃、优选120℃至160℃的温度下反应。在这种情况下，可以将反应配偶体初始地单个地或单独地作为纯物质或溶解或悬浮在溶剂中在室温下混合。随后，可以将反应混合物加热至所需的反应温度，其中可以或可以不以同时和/或分阶段方式蒸馏去除溶剂。在根据本专利技术的方法的另一个实施例中，可以已经将碱和式(III)的化合物与溶剂的混合物一起加热至高于环境温度的温度，并且然后添加式(IV)的化合物。添加例如分成几份或连续进行。优选地，连续添加式(IV)的化合物。在优选实施例中，进行根据本专利技术的方法，使得在步骤a)中，初始至少装入例如作为在对应醇中的溶液或没有溶剂的碱、优选式(V)的化合物，和任选地溶剂，并且在步骤b)中，在0℃至170℃、优选20℃至160℃的温度下，将式(III)的化合物作为溶液或在没有溶剂的情况下添加到步骤a)的混合物中，并且在步骤c)中使由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备以下化合物的方法：式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 EP 18215577.01.一种用于制备以下化合物的方法：式(I)的化合物



和/或式(II)的化合物，



其中R1是直链或支链C1-C10-烷基、优选直链或支链C1-C6-烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
该方法至少包括使式(III)的化合物



其中X是Cl或Br，
与式(IV)的化合物反应，
R1OH(IV)
其中基团R1具有对式(I)指定的定义，
该反应在碱的存在下并且任选地在溶剂的存在下进行。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，或式(V)的化合物，
R1OM(V)
其中基团R1具有对式(I)指定的定义，并且M是碱金属，特别是钾或钠，特别优选是钠，
或它们的混合物。


3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯、式(IV)的化合物、水或它们的混合物。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，该反应在100℃至180℃、优选120℃至160℃的温度下进行。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，每摩尔该式(III)的化合物使用1至10mol、优选1至6mol、特别优选2至4mol的式(IV)的化合物。


6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，每摩尔该式(III)的化合物使用1.5至6mol、优选2至5mol、特别优选2.5至4mol的该碱。


7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，
a)初始至少装入该碱、优选式(V)的化合物、优选作为在对应的醇中的溶液或没有溶剂，以及任选地溶剂，以及
b)在0℃至170℃、优选20℃至160℃的温度下将没有溶剂或作为溶液的该式(III)的化合物添加到步骤a)的混合物中，以及
c)使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。


8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，
a)初始至少装入选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的该碱；该式(IV)的化合物；和任选地溶剂，以及
b)在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下将该式(III)的化合物，任选地作为与该式(IV)的化合物的混合物，添加到步骤a)的混合物中，以及
c)使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。


9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，至少将该碱、任选地溶剂和该式(III)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。


10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，至少将选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的该碱；选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯或水的溶剂；和该式(IV)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。


11.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，初始至少装入该式(III)的化合物和任选地溶剂，并且然后添加碱和该式(IV)的化合物。


12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，初始至少装入该式(III)的化合物和选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯或水的溶剂，并且然后添加作为碱的该式(V)的化合物和该式(IV)的化合物。


13.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡斯滕·冯·德姆·布鲁赫，
申请(专利权)人：赛拓有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE