KIF18A抑制剂制造技术

提供给了如本文定义的式(I)的化合物：(I)及其合成中间体，所述式(I)的化合物能够调节KIF18A蛋白，从而影响细胞周期和细胞增殖过程以治疗癌症和癌症相关疾病。本发明专利技术还包括包含所述化合物的药物组合物以及用于治疗与KIF18A活性相关的病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KIF18A抑制剂本专利技术涉及药物试剂领域，更具体地，涉及用于调节KIF18A的化合物和组合物以及用于管理细胞增殖和治疗癌症的用途和方法。
技术介绍
癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因。在努力寻找针对许多不同癌症中的一种或更多种的有效治疗或治愈中，在过去的几十年中，许多小组已经投入大量的时间、精力和财力。然而，迄今为止，在可用的癌症治疗和疗法中，只有少数提供相当程度的成功。癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞途径负责的一个或更多个基因(通过细胞周期和中心体循环控制增殖的进展)的损坏可以引起细胞增殖的正常调节丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用(在O.Rath和F.Kozielski，NatureReviewCancer[自然癌症综述],12:527-39,2012中评述的)。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任何一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosomeoscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MIMayr等人，CurrentBiology[当代生物学]17,488–98,2007)。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。因此，KIF18AATP酶活性的抑制是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一类新的化合物，所述化合物单独或在与微管的结合复合物中用于调节KIF18A蛋白，用以治疗KIF18A介导的病症和/或疾病，包括癌症、炎症或纤毛病理学。本专利技术提供的化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本专利技术还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本专利技术的化合物可用于制造抗癌药物。本专利技术还提供了用于制备式I化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。在实施例1中，本专利技术提供了一种式(I)化合物，一种式I化合物：或其任何药学上可接受的盐，其中：X1为N或-CR6；R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为-C0-4烷基-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、C0-4烷基-O-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)；或基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-4烷基-、-N(C0-1烷基)-C0-4烷基-、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、-O-C0-4烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-SO2NR13或-S(＝O)(＝NH)-；R3为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R4为H、卤素、R4a或R4b；R5为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；R6为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或-O-R6a，其中R6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R7为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；R8为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-R8a或-O-R8b；R9为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；Rx选自由以下组成的组：R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、R10k或R10l；或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环为被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；R13为R13a或R13b；R4a、R8a、R10k、R11a、R12a和R13a在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181220 US 62/7830611.一种式I的化合物：



或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为N或-CR6；
R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为-C0-4烷基-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、C0-4烷基-O-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)；或
所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-4烷基-、-N(C0-1烷基)-C0-4烷基-、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、-O-C0-4烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-SO2NR13或-S(＝O)(＝NH)-；
R3为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为H、卤素、R4a或R4b；
R5为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R6为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或-O-R6a，其中R6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R7为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R8为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-R8a或-O-R8b；
R9为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自由以下组成的组：
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、R10k或R10l；
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R11为H、R11a或R11b；
R12为H、R12a或R12b；
R13为R13a或R13b；
R4a、R8a、R10k、R11a、R12a和R13a在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R8b、R10l、R11b、R12b和R13b在每种情况下独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；并且
Rb在每种情况下独立地为C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N；具有式(Ia)：





3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为-CR6；具有式(Ib)：





4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H或甲基。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、甲基或乙基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团选自


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团为


9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且
R12选自：
(a)H；
(b)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、


其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：其中每个环被0、1、2或3个OH、F、甲基、-CH2OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OC(CH3)3、NH2、CN和氧代取代；或
(c)被0、1、2或3个OH、F、-C(＝O)OCH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的C1-6烷基。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且
(a)R12为H；
(b)R12为氧杂环丁烷基、环丙基；或
(c)R12为被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基。


11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；其选自：





12.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·A·塔马尤，A·班纳吉，J·A·布朗，M·J·弗罗恩，J·J·陈，K·李，Q·刘，J·D·罗，V·马，L·H·佩图斯，M·C·沃顿，A·E·米纳蒂，M·P·布尔博，L·贾，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US