一种克立硼罗关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备结构如式Ⅰ所示的克立硼罗关键中间体的方法，所述方法的合成路线如下所示，具体包括以下步骤：(1)间羟基苯甲醛‑乙二醇缩醛(Ⅱ)，在催化剂存在下与碘源反应生成碘代产物Ⅲ；(2)在碱存在下，Ⅲ与化合物Ⅳ缩合生成Ⅴ；(3)在惰性气体氛围中，Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂作用下，发生Miyaura硼化反应生成Ⅶ，Ⅶ无需进一步纯化，在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ，即克立硼罗关键中间体。本发明专利技术方法具有原料便宜易得、所用试剂及合成工艺EHS风险低、分离纯化操作简便、适合工业化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种克立硼罗关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种制备克立硼罗关键中间体的新方法，属于医药化工

技术介绍
克立硼罗(Crisaborole，化学名4-[(1-羟基-1,3-二氢苯并-1,2-硼氧杂环戊烷-5-基)氧基]苄腈，商品名Eucrisa，中文商品名舒坦明)是由Anacor公司原研开发，2016年6月，辉瑞公司以52亿美元高价收购Anacor公司，该公司的最核心资产——克立硼罗软膏于同年12月14日获FDA批准上市，规格为2％和5％两种，用于2岁以上患者轻度至中度特应性皮炎的局部治疗。2020年，辉瑞宣布，其补充申请获FDA批准，儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。2020年7月31日CDE批准该原研制剂在国内上市，商品名为舒坦明，规格为2％(30g/支)，其儿童患者最低年龄限制从24个月扩展至3个月的补充申请也已获CDE受理。克立硼罗是一种磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，而PDE4是一种特应性皮炎(AD)炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在AD患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克立硼罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将式Ⅱ所示的间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛在催化剂存在下与碘源反应，制得式Ⅲ所示的化合物；/n(2)在碱存在下，将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ缩合，制得如式Ⅴ所示的化合物；/n(3)在惰性气体氛围中，将步骤(2)得到的化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂和碱的作用下，发生Miyaura硼化反应生成式Ⅶ所示的化合物，Ⅶ无需进一步纯化，在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ，即克立硼罗关键中间体；/n

【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式Ⅱ所示的间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛在催化剂存在下与碘源反应，制得式Ⅲ所示的化合物；
(2)在碱存在下，将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ缩合，制得如式Ⅴ所示的化合物；
(3)在惰性气体氛围中，将步骤(2)得到的化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂和碱的作用下，发生Miyaura硼化反应生成式Ⅶ所示的化合物，Ⅶ无需进一步纯化，在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ，即克立硼罗关键中间体；



步骤(1)中，所述的催化剂选自三氟乙酸银、三氟甲磺酸银或苄基三苯基膦高氯酸盐中的任意一种；
步骤(2)中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、一水合氨、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种；
步骤(3)中，所述的惰性气体为氮气或氩气，所述的催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或双三苯基膦氯化钯中的任意一种，所述的碱为乙酸钾，所述的酸为盐酸。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碘源为单质碘、碘化钠、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种或几种。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛与碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：任文杰，史潇瑀，刘葵葵，张利剑，李帅，崔新强，孔祥雨，张琳，李欣，刘文涛，汤漩，魏乐坤，王洪臣，郑德强，段崇刚，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，山东海佑福瑞达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37