一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺，工艺：将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。本发明专利技术的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，实现了甲磺酸奥希替尼的微囊化，提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种甲磺酸奥希替尼微囊及其制备工艺，特别涉及一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺。
技术介绍
微型胶囊，或微囊(Microcapsules)，系指固态或液态药物(囊心物，coreorfillmaterial)被囊材(shellmaterial)包裹而成的药库型微型胶囊。微囊化技术起源于20世纪50年代，70年代中期得到迅猛发展，并且出现了许多微囊化产品和工艺。微囊化技术广泛应用于医药、食品、农药、饲料、化妆品、染料、黏合剂和复写纸等领域。微囊化技术在药物制剂领域的应用也已有四、五十年历史，最初主要是外用，其后发展到黏膜给药、以及口服和肌肉/皮下注射给药制剂。用于医药领域的微囊主要是缓释微囊，将药物(囊心物)与高分子成膜材料(囊材)包嵌成微囊后，药物在体内通过扩散和渗透等形式在特定的位置以适当的速度和持续的时间释放，以达到更大限度的发挥药效的目的。此外，药物微囊化还具有以下优点：防止药物在胃肠道内被破坏或刺激作用；掩盖药物的不良嗅味；防止药物的挥发损失；液体药物固体化以便运输、应用与贮存；避免复方制剂中的配伍禁忌；缓释、控释性和靶向递送药物；提高药物生物利用度；包囊活细胞、疫苗等生物活性物质不引起活性损失或变性。甲磺酸奥希替尼为淡黄色结晶粉末，有刺激性气味。甲磺酸奥希替尼是一种激酶抑制剂，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗，长期使用该药会带来轻度肝功能损害及轻中度肾功能损害。目前，甲磺酸奥希替尼属于新药，目前已上市的甲磺酸奥希替尼剂型只有片剂一种，相比之下其存在药量释放过快的问题，为了维持甲磺酸奥希替尼在血液中的有效浓度，必须提高用药剂量，这可能会带来较大的副作用。开发甲磺酸奥希替尼缓释剂具有非常重要的意义。将甲磺酸奥希替尼微囊化不仅能够提高生物利用度，而且还能减少用药剂量及给药次数，降低不良反应。因此，开发一种甲磺酸奥希替尼微囊化工艺极具现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有甲磺酸奥希替尼药物生物利用度低、副作用较大及使用安全性较差的缺陷，提供一种甲磺酸奥希替尼微囊化工艺，具体为一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，进而提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应。此外，将甲磺酸奥希替尼微囊化还可以为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路。本专利技术在业内首次提出采用复凝聚法进行甲磺酸奥希替尼微囊的制备，复凝聚法制得的甲磺酸奥希替尼微囊具有大小均匀性好的特性。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其包括以下步骤：(1)将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；(2)加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；(3)调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；(4)静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。本专利技术的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，采用壳聚糖和明胶作为囊材，壳聚糖是一种直链聚合多糖(天然高分子材料)，具有无毒性、可降解、生物兼容性较好、成膜性良好的优点，近年来多应用于缓释药物载体的研究，在溶液状态下电解质离子呈阳性，其成膜性是其突出优点，壳聚糖分子间交联可形成立体的空间网格结构，易于成膜，而且所形成的膜拉伸强度大，可以耐碱和有机溶剂，柔韧性好，因此常被用作高分子载体材料，明胶是最常见的天然高分子囊材之一，是一种由十八种氨基酸与肽交联形成的，含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸生物活性短肽的直链聚合物，其特殊结构决定了明胶的生物可降解性较好，明胶没有毒性，具有优异的生物学性能、大量的细胞识别位点以及良好的细胞兼容性，具有较好的成囊性能。本专利技术首次采用复凝聚法制备甲磺酸奥希替尼微囊，为甲磺酸奥希替尼提供了一种全新的剂型，其具体是利用溶液中带正电荷和负电荷的两种高分子材料在静电作用下形成高分子聚电解质复合物，该高聚物从溶液中冷凝并沉积在囊芯周围，形成复凝聚微囊，采用复凝聚法具有微囊大小均匀性好的特点，本专利技术通过复凝聚法将甲磺酸奥希替尼微囊化，不仅工艺简单，成本低廉，而且能够提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。作为优选的技术方案：如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(1)中，所述明胶溶液的浓度为5～15wt％；浓度过低使微囊的收率低，浓度高使凝聚系统浓度过高过于粘稠使微囊产物粘连严重。所述明胶溶液中的明胶与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:1；质量比过高粒径会过大，质量比过低载药量会过低。所述乳化剂为吐温40、吐温60、吐温80或其混合物；所述乳化剂的体积与乳化剂和明胶溶液的体积之比为0.01～0.05。乳化剂加入量过多会导致乳化剂有残留，过少会导致乳化不均匀。如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述乳化反应在1800～2200rpm的搅拌速度下反应0.25～1.0h。乳化反应温度过高或过低以及反应时间过少均会导致乳化不充分，反应时间过长没有意义。如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(2)中，所述壳聚糖酸性溶液中壳聚糖的浓度为0.5～1.5wt％，其温度为25～50℃；浓度过低使微囊的收率低，浓度高使凝聚系统浓度过高过于粘稠使微囊产物粘连严重，预热会使反应更为充分均匀。所述壳聚糖酸性溶液为壳聚糖醋酸溶液，并不仅限于此，其他壳聚糖弱酸溶液也可适用。所述壳聚糖酸性溶液中的壳聚糖与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:10；所述继续反应是指在30～50℃下伴随着200～600rpm的搅拌速度反应10～45min。如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述稀释液为纯化水；稀释液的作用为使体系浓度变低，体系反应更为均匀和充分；所述稀释液的体积为明胶溶液、乳化剂及壳聚糖酸性溶液体积之和的1～2倍。如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(3)中，所述调节体系pH是使用10～20wt％氢氧化钠溶液来调整的；所述继续反应一段时间是指在200～600rpm的搅拌速度下继续反应0.25～1.5h。如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述醛溶液为戊二醛溶液；所述加入醛溶液进行交联固化是指将混合物降温至20℃以下，在200～600rpm的搅拌速度下逐滴滴加醛溶液，反应5～25min后移入水浴30～50℃交联固化0.25～1.5h，醛溶液的体积占体系的1.0～5.0％。交联固化时间过少、反应温度过低、戊二醛溶液量过少会导致交联固化不充分；交联固化时间过多没有意义，反应温度过高会导致微本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其特征在于，其包括以下步骤：/n(1)将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；/n(2)加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；/n(3)调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；/n(4)静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。/n

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；
(2)加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；
(3)调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；
(4)静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。


2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述明胶溶液的浓度为5～15wt％；
所述明胶溶液中的明胶与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:1；
所述乳化剂为吐温40、吐温60、吐温80或其混合物；
所述乳化剂的体积与乳化剂和明胶溶液的体积之比为0.01～0.05。


3.根据权利要求2所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其特征在于，所述乳化反应在1800～2200rpm的搅拌速度下反应0.25～1.0h。


4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述壳聚糖酸性溶液中壳聚糖的浓度为0.5～1.5wt％，其温度为25～50℃；
所述壳聚糖酸性溶液为壳聚糖醋酸溶液；
所述壳聚糖酸性溶液中的壳聚糖与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:10；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晗，万灵子，陆晟，蒋顺，康琳琳，许志勇，顾卫，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31