STAT3激动剂Colivelin TFA在HIES及骨质疏松症治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及STAT3激动剂ColivelinTFA在HIES(高免疫球蛋白E综合症)及骨质疏松症治疗中的应用。本发明专利技术通过Cre‑loxp系统构建成骨细胞特异Stat3敲除小鼠，发现小鼠表现出颌面骨发育畸形、自发性骨折及骨质疏松等HIES相关的骨骼畸形，并证实STAT3失活通过调控成骨活性导致HIES相关骨发育畸形及骨质疏松症的机制。在此基础上，证实STAT3激动剂ColivelinTFA可用于治疗STAT3单倍剂量不足及应力丧失导致的骨质疏松症。与双磷酸药物相比，ColivelinTFA通过促进骨代谢，而非抑制骨代谢增加骨量，这可能在一定程度上避免双磷酸盐导致的颌骨坏死等一系列并发症。

【技术实现步骤摘要】
STAT3激动剂ColivelinTFA在HIES及骨质疏松症治疗中的应用
本专利技术涉及医药用途的
，尤其涉及STAT3激动剂ColivelinTFA在HIES及骨质疏松症治疗中的应用。
技术介绍
人类STAT3基因突变失活会形成一种以血清IgE浓度升高为特征性表现的复合型原发性免疫缺陷病，被称为高IgE综合征(HIES)。自发性骨折是HIES常见的临床表现，一项队列研究表明，57％的患者至少有3处骨折，且在各年龄段均可发生；进一步分析发现自发性骨折患者的股骨及椎骨的骨密度远低于正常值。临床上对于骨质疏松的药物治疗分为两类，一类是抗吸收药物，可以减慢破骨细胞对骨骼的吸收；另一类是合成代谢药物，可以刺激成骨细胞形成新骨。作为抗吸收药物的双膦酸盐是治疗骨质疏松症的一线用药，也被广泛用于HIES的治疗。尽管有证据表明双磷酸盐可增加骨密度，但不能降低自发性骨折的发生率，且长期使用极大增加了骨骼愈合不良和颌骨坏死的可能性，并且双膦酸盐忌长期使用于生长期儿童。另一方面，促进成骨的药物仅有全长甲状旁腺激素(PTH1–84)和其N端肽段——特立帕肽(PTH1–34)。目前，这两类药物对HIES相关骨质疏松及自发性骨折的研究鲜见报道。综上，HIES患者相关骨代谢异常，治疗手段有限，治疗效果及预后不佳，严重危害患着的生存和生活质量，给患儿及家庭带来沉重精神负担和经济压力，因此阐明背后的机制不但有利于HIES相关骨骼疾病的治疗，也对骨质疏松症的治疗具有重大意义。ColivelinTFA是一种具有大脑通透性的神经保护肽(neuroprotectivepeptide)，是STAT3的有效激动剂。Colivelin通过激活STAT3在体外抑制神经元死亡。ColivelinTFA对神经毒性、Aβ沉积,神经元细胞凋亡，在神经退行性疾病显示出长期有利的影响。以往研究证明ColivelinTFA可用于阿尔茨海默病和缺血性脑损伤，但其在骨骼系统中的作用未被阐述。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症的药物中的应用，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的，本专利技术第一方面提供STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症药物中的应用。优选的，所述STAT3激动剂为Colivelin。本专利技术还提供一种用于治疗HIES及骨质疏松症的组合物，其特征在于，所述组合物包含作为活性成分的STAT3激动剂。优选的，所述组合物为片剂、粉剂、注射剂、胶囊、混悬剂、糊剂、凝胶、涂布剂、药膜剂、缓释剂或微球。进一步优选的，所述STAT3激动剂为Colivelin。本专利技术中，“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。本专利技术中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成片剂、粉剂、注射剂、胶囊、混悬剂、糊剂、凝胶、药膜剂、缓释剂或微球等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。本专利技术的有益效果，本专利技术通过Cre-loxp系统构建成骨细胞特异Stat3敲除小鼠，发现小鼠表现出颌面骨发育畸形、自发性骨折及骨质疏松等HIES相关的骨骼畸形，并证实STAT3失活通过调控成骨活性导致HIES相关骨发育畸形及骨质疏松症的机制。在此基础上，证实STAT3激动剂ColivelinTFA可用于治疗STAT3单倍剂量不足及应力丧失导致的骨质疏松症。与现有治疗HIES的双磷酸药物相比，ColivelinTFA通过促进骨代谢，而非抑制骨代谢增加骨量，这可能在一定程度上避免双磷酸盐导致的颌骨坏死等一系列并发症。附图说明：图1A.Stat3基因组的第18-20外显子的两侧插入loxP序列，选用在成骨前体细胞特异性表达的Osxcre作为工具鼠；B.Western检测STAT3蛋白在Day1Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠颅顶骨细胞的表达水平；C.8周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠整体观；D-F.Day1Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠整体染色；G.4周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠颅顶骨Micro-CT三维重建图像；H.4周龄小鼠股骨Micro-CT三维重建图像；I-M.Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠骨微结构参数的统计学分析结果，其中左侧为Osxcre小鼠数据，右侧为Osxcre；Stat3fl/fl小鼠数据，包括骨小梁体积与所选区域总体积的比值(BV/TV)，骨小梁平均厚度(Tb.Th)，骨小梁的数目(Tb.N)，骨小梁髓腔之间的平均宽度(Tb.Sp)以及骨皮质的厚度(Ct.Th)。图2A.Stat3基因组的第18-20外显子的两侧插入loxP序列，选用在骨髓基质干细胞特异性表达的Prxcre作为工具鼠；B.Western检测STAT3蛋白在4周龄Stat3fl/fl和Prxcre；Stat3fl/fl小鼠BMSCs的表达水平；C.8周龄Stat3fl/fl和Prxcre；Stat3fl/fl小鼠整体观；D-E.2周龄Stat3fl/fl和Prxcre；Stat3fl/fl小鼠整体染色；F.1周龄Stat3fl/fl和Prxcre；Stat3fl/fl小鼠番红O染色；G.不同年龄段Stat3fl/fl和Prxcre；Stat3fl/fl小鼠股骨长度之比，其中左侧为Stat3fl/fl小鼠数据，右侧为Prxcre；Stat3fl/fl小鼠数据。图3A.4周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠股骨TRAP染色；B.4周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠股骨钙黄绿素-茜素红活体标记实验结果；C.Day1Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠股骨Col1a1和Ocn免疫杂交结果；D.1周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠股骨免疫荧光染色结果；E.4周龄Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠BMSCs体外成骨诱导分化，7天行ALP染色，14天行茜素红染色；F.成骨诱导分化终点，RT-pcr检测成骨相关标记基因的表达，其中左侧为Osxcre小鼠数据，右侧为Osxcre；Stat3fl/fl小鼠数据；G.4周龄Stat3fl/fl小鼠体外预先用EGFP和Cre-EGFP腺病毒处理并诱导分化，7天行ALP染色，14天行茜素红染色；H.成骨诱导分化终点，RT-pcr检测成骨相关标记基因的表达。图4A.Day1Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠颅顶骨组织RNAseq的结果；B.Osxcre；Stat3fl/fl相较Osxcre小鼠颅顶骨表达下调基因GO分析的结果；C.Osxcre；Stat3fl/fl相较Osxcre小鼠颅顶骨组织中表达下调的成骨分化及骨化相关基因；D.Day1Osxcre和Osxcre；Stat3fl/fl小鼠颅顶骨Dlx5表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述STAT3激动剂为Colivelin。


3.根据权利要求1所述的STAT3激动剂在制备治疗HIES及骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述STAT3激动剂为ColivelinTFA。


4.一种用...

【专利技术属性】
技术研发人员：江凌勇，周巳入，代庆刚，黄湘如，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31