一种防治食管狭窄的可降解支架制造技术

本发明专利技术涉及一种防治食管狭窄的可降解支架，属于医疗器械技术领域。包括负载PLGA/曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料和可降解支架；可降解支架的外周设有负载PLGA和曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料。本发明专利技术的可降解支架主要用于食管良性狭窄的预防与治疗，尤其是内镜黏膜下剥离术(Endoscopic Submucosal Dissection,ESD)治疗食管早癌的术后创面，以及胸外科食管术后吻合口狭窄和食管化学损伤后的疤痕挛缩狭窄等一系列的良性狭窄问题。

【技术实现步骤摘要】
一种防治食管狭窄的可降解支架
本专利技术涉及一种防治食管狭窄的可降解支架，属于医疗器械

技术介绍
食道癌是我国高发的一种消化道肿瘤，2015年的癌症数据统计，我国食道癌新发病例数超过世界总新发病例的一半，更是我国排名前五的致死肿瘤之一[1]。近年来，受益于NBI(narrowbandimaging,窄带成像)放大内镜技术和ESD(endoscopicsubmucosaldissection,内镜黏膜下剥离术)技术以及消化道早癌筛查普及，使得我国食道癌早期诊断及治疗获得了长足的进步。ESD是内镜消化道早癌切除的技术，其在保证切缘洁净的基础上具有安全、微创等特点，研究表明对于食道黏膜内癌，ESD同比外科手术有着类似的生存获益[2]。随着ESD推广而带来的食管病变内镜术后良性狭窄逐年递增。由于食道的管腔结构，对于大范围黏膜剥离的患者，其生理性的疤痕修复过程往往会造成不可逆的管腔狭窄进而引起严重的进食困难，不同研究表明食道半周以上ESD患者在无干预措施条件下发生显著狭窄的概率约为70％-90％，且狭窄程度与剥离半径范围正相关[3-4]。这些病例虽然不是恶性疾病，但因为无法进食甚至进水而基本丧失劳动能力，需要家人看护甚至静脉营养维持，同时这部分患者因为生存预期远远大于恶性疾病患者，所以病程中往往会耗费更多的社会医疗资源，有些患者最后不得不行胃造瘘手术，影响终身。倘若能妥善解决ESD术后食管狭窄，就能让这部分人群重新获得不打折扣的健康，使其完全融入正常人的社会生活中。1.食管ESD术后狭窄的治疗现状；食管ESD术后创面的修复愈合以及疤痕形成的分子机制比较复杂，炎症在其中起到了重要作用，当组织受到各种化学、机械损伤后，炎症细胞发生活化，促进创面愈合和修复，当此过程短暂而有序时，组织重构完好；而一旦损伤变迁延，过度活化的炎症细胞尤其是单核巨噬细胞分泌大量炎性细胞因子及生长因子(TNF-α，IL-6，TGF-β1)作用于成纤维细胞使其分化为肌成纤维细胞，分化的肌成纤维细胞大量表达骨架蛋白α-SMA而具备了部分肌细胞的表型导致创面收缩，并大量分泌各型胶原蛋白，过量沉积的胶原蛋白形成胶原纤维导致纤维化疤痕形成[5-6]。食管逐渐狭窄，约2周狭窄形成，再加上食管无气管软骨这样的结构提供径向支撑力塑造形状，所以疤痕形成后创面会一直狭窄至仅剩1-2mm的缝隙[7]。目前食管ESD术后狭窄的治疗主要包括物理力学层面的方法：内镜下扩张(如球囊、探条扩张)、放射状切开、支架置入；和直接作用疤痕产生的分子机制层面的方法：狭窄段局部注射曲安奈德等药物，或直接口服激素全身作用。其中内镜下扩张(如球囊、探条)需要短时间内多次扩张才有效果，且对复杂性狭窄治疗效果有限，狭窄复发率较高[8]。内镜下放射状切开狭窄段的主要作用机制同内镜下球囊或探条扩张术，风险相对较高，且目前效果并不优于内镜球囊扩张等治疗[9]。临床上支架置入主要为植入金属支架，是治疗复杂食管狭窄的“王牌”方法，但是金属支架作为异物长期滞留体内，容易引起食道壁炎症、黏膜过度增生以及损伤食管，刺激发生再狭窄，导致患者吞咽困难。因此ESD术后狭窄的病例，金属支架辅助食管完成重塑形后，支架没有继续存在的意义，需要二次手术回收支架。然而置入支架后由于上皮细胞增生，使支架易嵌顿于增生处，常常很难取出；同时金属支架在回收过程中，还会对食管造成二次损伤，导致其他并发症，并且首次置入后再狭窄率虽然低于内镜扩张的方法，但也达到50％以上[10]。现阶段改进支架的一个热点是设计研发一种新型可降解食管支架，在管腔内短期支撑狭窄，通过控制材料的降解速率，在人体特定的病理生理过程中完成它的治疗使命后，支架因为不断降解失去力学性能而崩解，最终在体内降解消失或碎片化胃肠道排出，避免了长期异物影响带来的并发症，以及再取出支架的痛苦[11]。药物应用上系统性口服激素和创面注射都有一定效果[12-13]。其抗纤维化作用一方面来源于对巨噬细胞等炎症细胞功能的抑制[14]，一方面则来源于直接对成纤维细胞分化的阻碍[15]。相较而言，ESD创面局部注射长效激素(曲安奈德)操作简便，药物使用量较少，不会引起明显的全身免疫抑制，产生骨质疏松、股骨头坏死、糖代谢异常等[16]。由此可见，目前而言防治食管ESD术后狭窄的方法中最具发展前途的是研发新型支架和精准局部应用长效激素。2.食管可降解支架的国内外研究现状聚乳酸和聚二氧六环酮是食管可降解支架研究中最为广泛、生物相容性和力学性能较好的材料。其降解速度取决于分子量大小、亲水性以及周围环境的酸碱度[17]。国外SaitoY等人已有食管ESD术后植入可降解支架的病例研究，但样本量偏少。与普通支架类似，可降解支架一周后移位率达到80％，再狭窄率约50％。国内可降解支架的研究虽有跟进，但还未有产品进入临床。目前可降解支架放置时间多长才可以达到预期效果还不明确，一般推测可降解支架保持在合适的位置需要至少2-3周。可降解支架机械强度较差，以致其放置过程不同于金属支架，较为复杂，且置入后部分还需用辅助手段固定于食管壁上以防其移位脱落。作为食管良性狭窄的一种治疗方法还有待大样本量的研究[18-19]。所以，食管可降解支架虽然克服了传统支架的异物炎性反应，以及需要二次取出等不足，但单独应用长期效果并不明确，仍然需要进一步改进其力学性能、抗移位性能，目标使其在位时间超过2周。3.曲安奈德防治食管ESD术后狭窄的研究现状曲安奈德是目前临床上局部使用防治ESD术后狭窄最常用的激素药物，其抗炎作用强而持久，可抑制细胞的有丝分裂和DNA的合成，从而抑制瘢痕组织内的纤维细胞增生，减少胶原合成，增加胶原酶活性，加快胶原降解，防止粘连及瘢痕形成[20]。然而目前临床上较多的是一次性局部给药，药效持续时间偏短，需要反复给药，才有可能长时间维持有效药物浓度。术中单次注射曲安奈德虽可初始有效减轻局部炎症、抑制纤维组织增生，但当瘢痕形成达到高峰时，曲安奈德的药效已减弱达不到有效浓度，从而无法干预纤维化和疤痕的形成。若采取反复多次注射，又容易导致局部组织药物高浓度，造成局部肌肉萎缩、毛细血管扩张和溃疡形成等，进而有迟发性穿孔风险。此外，作为不同时期的纤维化，应用曲安奈德局部注射治疗所需的剂量其实是不同的，瘢痕形成时间越长所需的药物剂量越大[21]。鉴于此，为维持稳定而有效的药物浓度，确保在狭窄形成的各个阶段均有持续的炎症抑制作用，有必要开发一种长效的曲安奈德缓释体系，用于防治ESD术后狭窄。4.局部精准缓释曲安奈德体系的研究现状聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)是由两种单体聚合而成的高分子可降解有机化合物，具有良好的生物相容性以及成球、成膜特性，广泛应用于药物、多肽的包裹，是FDA认证的药物辅料。有报道在眼葡萄膜炎模型中，球内注射PLGA/曲安奈德纳米微球颗粒较之裸药有着更长的释放周期及更佳的治疗效果[22-23]，因此将PLGA作为曲安奈德的包裹材料构建缓释体系以治疗食道狭窄具有一定的理论依据。壳聚糖化学名聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种防治食管狭窄的可降解支架，其特征在于：包括负载PLGA和曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料和可降解支架；可降解支架的外周设有负载PLGA/曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料。/n

【技术特征摘要】
1.一种防治食管狭窄的可降解支架，其特征在于：包括负载PLGA和曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料和可降解支架；可降解支架的外周设有负载PLGA/曲安奈德缓释微球的京尼平交联壳聚糖胶原的贴膜材料。


2.如权利要求1所述的一种防治食管狭窄的可降解支架，其特征在于：所述可降解支架的主体材料包括聚乳酸，可降解支架通过静电纺丝编织工艺...

【专利技术属性】
技术研发人员：林生力，周平红，倪温慨，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：上海;31