制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法技术

本公开涉及制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰的方法，涉及化合物2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酚、(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2‑氯乙酸2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酯、4‑甲基苯甲酰氯、2‑氯乙酸2‑甲氧基苯酯或2‑甲氧基苯酚在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途，涉及化合物4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛二肟或4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途，4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰是COMT抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法
本公开涉及制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法，涉及化合物2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚、(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途，并且涉及化合物4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟或4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。专利技术背景式(1A)的化合物4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰已经在WO2013/175053中公开。4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰是COMT抑制剂。COMT抑制剂作为左旋多巴治疗的辅助剂已经显示出在治疗帕金森病的临床应用中是有效的。COMT抑制剂也被指出可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁(US5446194)，以及用于预防糖尿病性血管功能障碍的抑制剂(WO98/27973)。COMT抑制剂也被公开用于治疗或控制疼痛(WO01/68083)以及用于治疗不宁腿综合征(RLS)，其也被称为Ekbom综合征(WO2006/051154)。方案1中描述的制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法已经在WO2013/175053中公开。方案1在方案1中，HMTA、AcOH、rt、AcONa、Ac2O、Pd(dppf)Cl2、EtOH、MeCN、MeOH和PhMe分别是六亚甲基四胺、乙酸、室温、乙酸钠、乙酸酐、(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、乙醇、乙腈、甲醇和甲苯。方案1中描述的方法具有几个缺点。该方法涉及使用同相的钯催化剂。这产生了残留的钯并且催化剂难以回收。大量原料2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛的商业可获得性有限。通过用溴溴化4-羟基-3-甲氧基苯甲醛可以制备2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛。然而，在大规模生产中使用溴是不希望的。专利技术概述本公开提供了制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法，通过将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟转化为4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰，并且任选将4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰转化为其药学上可接受的盐进行。本公开还提供了化合物2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚、(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。本公开还提供了化合物4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟或4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。本公开提供的制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法不涉及使用同相的钯催化剂。而且，该方法的原料易于大量获得，并且该方法不涉及溴的使用。专利技术详述本公开涉及制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法通过将式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟转化为式(1A)化合物，并且任选将式(1A)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(1A)化合物通过将式(VI’)化合物转化为式(VI)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰然后将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(VI)化合物通过将式(VI’)化合物与乙酸酐反应来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱，例如甲酸钠或乙酸钠，例如甲酸钠的存在下进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物，例如甲苯中进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物通过将式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下反应来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下的反应在乙腈中进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物通过将式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛转化为式(VI’)化合物来制备。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(V)化合物转化为式(VI’)化合物通过将式(V)化合物与羟胺水溶液反应来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在酸，例如乙酸的存在下进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物，例如乙腈中进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物通过将式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮转化为式(V)化合物来制备。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(III)化合物转化为式(V)化合物通过还原式(III)化合物以获得式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚然后将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(III)化合物还原以获得式(IV)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(III)化合物来进行。异相钯炭容易通过过滤分离，并且可以被回收。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(III)化合物的氢化在乙酸中进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物通过将式(IV)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(IV)化合物与六亚甲基四胺的反应在乙酸和水的混合物中进行。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(III)化合物通过将式(Ia)的2-甲氧基苯酚转化为式(III)化合物来制备。在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(Ia)化合物转化为式(III)化合物通过将式(Ia)化合物与式(Ib)的2-氯乙酰氯反应得到式(I)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯然后将式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181109 FI 201859531.制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法



该方法通过将式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟



转化为式(1A)化合物，
以及任选将式(1A)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。


2.根据权利要求1所述的方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(1A)化合物通过将式(VI’)化合物转化为式(VI)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰



然后将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物来进行。


3.根据权利要求2所述的方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(VI)化合物通过将式(VI’)化合物与乙酸酐反应来进行。


4.根据权利要求3所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱的存在下进行。


5.根据权利要求4所述的方法，其中弱碱是甲酸钠或乙酸钠。


6.根据权利要求5所述的方法，其中弱碱是甲酸钠。


7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物中进行。


8.根据权利要求7所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯中进行。


9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物通过将式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下反应来进行。


10.根据权利要求9所述的方法，其中式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下的反应在乙腈中进行。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(VI’)化合物通过将式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛



转化为式(VI’)化合物来制备。


12.根据权利要求11所述的方法，其中将式(V)化合物转化为式(VI’)化合物通过将式(V)化合物与羟胺水溶液反应来进行。


13.根据权利要求12所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在酸的存在下进行。


14.根据权利要求13所述的方法，其中酸是乙酸。


15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物中进行。


16.根据权利要求15所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在乙腈中进行。


17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中式(V)化合物通过将式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮



转化为式(V)化合物来制备。


18.根据权利要求17所述的方法，其中式(III)化合物转化为式(V)化合物通过将式(III)化合物还原得到式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚



然后将式(IV)化合物甲酰化得到式(V)化合物来进行。


19.根据权利要求18所述的方法，其中将式(III)化合物还原以获得式(IV)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(III)化合物来进行。


20.根据权利要求19所述的方法，其中式(III)化合物的氢化在乙酸中进行。


21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物通过将式(IV)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。
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【专利技术属性】
技术研发人员：E·昆普莱宁，I·莱蒂宁，J·皮斯蒂宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI