已知及新型大麻素的应用制造技术

本发明专利技术提供了药物作为单一药剂、二元药剂或其他组合的用途，所述药物包含基本上纯的新型大麻素1和2，任选地与一种或多种已知及新型大麻素及其他已知的天然存在及合成的四环2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】已知及新型大麻素的应用
本
涉及通过构建芳香核由简单廉价的起始材料合成高纯度已知及新型大麻素(包括但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)和其他天然存在的大麻素)及其他合成类似物的方法。本
还涉及新型大麻素，这些新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素和/或药物制剂中的其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、厌食、癫痫、阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病、卒中、癌症，减轻炎症和免疫炎症相关疾病、眼部疾病/损伤(包括但不限于青光眼、干眼、角膜损伤或疾病和视网膜变性或疾病)、炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、胰腺炎和胰腺疾病、心血管损伤或疾病以及器官移植，减少术后炎症等疾病，用于抗氧化剂及其他适应症。
技术介绍
大麻(″marijuana″)是一种声名狼藉的植物，特别是种属Cannabissativa的用途。大麻在全球用作一种娱乐性药物，一直并且仍然是引起世界许多国家高度关注和法律审查的主题。人们对于这种植物及其提取物作为民族药物的极大关注已经有数千年的历史，甚至希罗多德也曾提及(TheHistories，第IV卷，第295页，PenguinBooks，Ltd.，Middlesex，1972)。此类植物及其提取物曾经并且仍然用于医疗领域，因为它们具有催眠药、抗焦虑药、炎症和免疫炎症调节剂的作用，并且可用于缓解疼痛(包括癌症疼痛、神经性疼痛)、解痉药，用于对抗癌症化疗药物的副作用(包括恶心)，用于治疗青光眼、癫痫，并且用作AIDS患者及其他患者的食欲刺激剂。从大麻(Cannabissativa)油中已经分离并鉴定出60多种成分化合物(例如参见：S.A.Ahmed、S.A.Ross、D.Slade、M.M.Radwan、F.Zulfiqar和M.A.ElSohly，“CannabinoidEsterConstituentsfromHigh-PotencyCannabissativa”，JournalofNaturalProducts，2008，第71卷，第536-542页，及其引用文献)。另外，通过由芳族和单萜前体化合物进行全合成，已经制得相当数量的此类天然产物和类似物。此类全合成已见诸报道(例如参见：R.K.Razdan，“TheTotalSynthesisofCannabinoids”，收录于“TheTotalSynthesisofNaturalProducts”，J.ApSimon主编，1996，第4卷，第185-262页，NewYork，N.Y.：WileyandSons；J.W.Huffman和J.A.H.Lainton，“RecentDevelopmentsintheMedicinalChemistryofCannabinoids”，CurrentMedicinalChemistry，1996，第3卷，第101-116页；N.Itagaki、T.Sugahara和Y.Iwabuchi，“ExpedientSynthesisofPotentCannabinoidReceptorAgonist(-)-CP55，940”，OrganicLetters，2005，第7卷，第4181-4183页；J.A.Teske和A.Deiters，“ACyclotrimerizationRoutetoCannabinoids”，OrganicLetters，2008，第10卷，第2195-2198页；S.Tchilibon和R.Mechoulam，“SynthesisofaPrimaryMetaboliteofCannabidiol”，OrganicLetters，2000，第2卷，第3301-3303页；Y.Song、S.Hwang、P.Gong、D.Kim和S.Kim*，“StereoselectiveTotalSynthesisof(-)-PerrottetineneandAssignmentofItsAbsoluteConfiguration”，OrganicLetters，2008，第10卷，第269-271页；Y.Kobayashi、A.Takeuchi和Y.-G.Wang，“SynthesisofCannabidiolsviaAlkenylationofCyclohexenylMonoacetate”，OrganicLetters，2006，第8卷，第2699-2702页；B.M.Trost和K.Dogra，“Synthesisof(-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol：StereocontrolviaMo-CatalyzedAsymmetricAllylicAlkylationReaction”，OrganicLetters，2007，第9卷，第861-863页；L.-J.Cheng、J.-H.Xie、Y.Chen、L.-X.Wang和Q.-L.Zhou，“EnantioselectiveTotalSynthesisof(-)-Δ8□THCand(-)-Δ9□THCviaCatalyticAsymmetricHydrogenationandSNArCyclization”，OrganicLetters，2013，第15卷，第764-767页；P.R.Nandaluru和G.J.Bodwell，“MulticomponentSynthesisof6H-Dibenzo[b，d]pyran-6-onesandaTotalSynthesisofCannabinol”，OrganicLetters，2012，第14卷，第310-313页；S.Ben-Shabat、L.O.Hanus、G.Katzavian和R.Gallily，“NewCannabidiolDerivatives：Synthesis，BindingtoCannabinoidReceptor，andEvaluationofTheirAntiinflammatoryActivity”，JournalofMedicinalChemistry，2006，第49卷，第1113-1117页；A.Mahadevan、C.Siegel、B.R.Martin、M.E.Abood、I.Beletskaya和R.K.Razdan，“NovelCannabinolProbesforCB1andCB2CannabinoidReceptors”，JournalofMedicinalChemistry，2000，第43卷，第3778-3785页；S.P.Nikas、S.O.Alapafuja、I.Papanastasiou、C.A.Paronis、V.G.Shukla、D.P.Papahatjis、A.L.Bowman、A.Halikhedkar、X.Han和A.Makriyannis，“Novel1′，1′-ChainSubstitutedHexahydrocannabinols：9-Hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydroc本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物作为单一药剂、二元药剂或其他组合的用途，其用于预防、治疗或治愈炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态，所述炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态发生于选自由以下项组成的组中的一种或多种：中枢神经系统或周围神经系统、心血管-肾脏系统、皮肤、胃肠系统、肺部-呼吸系统、内分泌系统、关节、肌肉-骨骼系统、血液或淋巴系统、泌尿生殖系统、眼部和耳部；或用于预防、治疗或治愈需要治疗的个体或动物的厌食、关节炎、癌症、疼痛、青光眼、偏头痛、持续性肌痉挛中的一种或多种和需要治疗的个体或动物的惊厥发作，/n所述用途包括：/n(a)提供具有式1或式2的大麻素化合物；/n(b)任选地将来自步骤(a)的大麻素化合物与式1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 US 62/719,8131.药物作为单一药剂、二元药剂或其他组合的用途，其用于预防、治疗或治愈炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态，所述炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态发生于选自由以下项组成的组中的一种或多种：中枢神经系统或周围神经系统、心血管-肾脏系统、皮肤、胃肠系统、肺部-呼吸系统、内分泌系统、关节、肌肉-骨骼系统、血液或淋巴系统、泌尿生殖系统、眼部和耳部；或用于预防、治疗或治愈需要治疗的个体或动物的厌食、关节炎、癌症、疼痛、青光眼、偏头痛、持续性肌痉挛中的一种或多种和需要治疗的个体或动物的惊厥发作，
所述用途包括：
(a)提供具有式1或式2的大麻素化合物；
(b)任选地将来自步骤(a)的大麻素化合物与式1A和2A的大麻素中的一种或多种组合；
(c)将来自步骤(a)的所述大麻素化合物和来自步骤(b)的所述大麻素化合物1A和2A中任选的一种或多种与药用赋形剂组合以形成药物；以及
(d)将所述药物施用于需要治疗的个体或动物，
其中式1为：



其中：
RB选自由以下项组成的组：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；以及任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0-6的整数；
p为1-6的整数；并且
R1选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；并且
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数；
或其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；并且
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；并且
每个r独立地为0-6的整数；
或其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA为CONHRD或CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；并且
每个r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
并且
其中式2为：



其中：
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；以及任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0-6的整数；
p为1-6的整数；并且
R1选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；并且
每个r独立地为0-6的整数；
或其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；并且
每个r独立地为0-6的整数；
或其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为CONHRD或CONRDRE；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数；
并且其中式1A和式2B为：



其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
每个n独立地为选自0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基、双支链的C4至C10烷基，其任选地被一个或两个羟基基团、或一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为选自0-6的整数；
p为选自1-6的整数；
RC选自C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为选自0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；并且
每个r独立地为选自0-6的整数。


2.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式1化合物；并且
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组。


3.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式1化合物，其中RA选自由H和CO2H及药用盐组成的组；并且
R1为甲基。


4.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式1化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组；
R2为甲基。


5.根据权利要求1所述的药物的用途，其中所述药物包含式1化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组；
R1为甲基；
R2为甲基。


6.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式2化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组。


7.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式2化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组；并且
R1为甲基。


8.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式2化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组；并且
R2为甲基。


9.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式2化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组；
R1为甲基；并且
R2为甲基。


10.根据权利要求1所述的药物的用途，其中
所述药物包含式1A化合物，其中
RA选自由H和CO2H及其药用盐组成的组。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴里·A·伯科威茨，安东尼·G·巴雷特，丹尼尔·埃利奥特，
申请(专利权)人：贝索制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US