【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法相关申请的交叉引用本申请案根据35U.S.C.§119(e)要求2018年9月21日提交的美国临时申请案第62/734,649号的优先权，所述申请案的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
本公开涉及用于靶向疗法的药物递送缀合物。本公开涉及用式I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的化合物的组合治疗表达PSMA的癌症的方法，其中177Lu或225Ac与化合物I和Ia络合。本公开还涉及用式I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的化合物的组合治疗表达PSMA的癌症的方法。
技术介绍
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有约110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，包括胞内区段(氨基酸1到18)、跨膜域(氨基酸19到43)和广泛的胞外域(氨基酸44到750)。虽然目前认为胞内区段和跨膜域的功能并不显著，但胞外域参与几种不同的活动。PSMA在中枢神经系统中起作用，在其中将N-乙酰基-天冬氨酸谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。因此，有时也称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于PSMA在近端小肠中的作用，PSMA有时也被称为叶酸水解酶I(FOLHI)或谷氨酸羧肽酶(GCPII)，在近端小肠中，PSMA从聚-γ-谷氨酸叶酸去除γ-连接的谷氨酸且从肽和小分子去除α-连接的谷氨酸。PSMA的命名很大程度上是由于其在前列腺癌细胞上的表达水平较高；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍未解决。PSMA表达在人类中高度受限，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大...
【技术保护点】
1.一种用于治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的具有式I的第一化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180921 US 62/7346491.一种用于治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的具有式I的第一化合物
其中所述化合物与177Lu(I-Lu)络合；
以及治疗有效量的具有式I的第二化合物
其中所述化合物与225Ac(I-Ac)络合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一化合物具有式Ia，
其中所述化合物与177Lu(Ia-Lu)络合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二化合物具有式Ia，
其中所述化合物与225Ac(Ia-Ac)络合。
4.根据权利要求1到3所述的方法，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达相关。
5.根据权利要求1到3所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
8.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约2GBq到约20GBq。
9.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约6GBq到约8GBq。
10.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约7.4GBq。
11.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中I-Ac或Ia-Ac的所述治疗有效量为约1MBq到约10MBq；或约5MBq到约10MBq；或约5MBq到约7MBq。
12.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中I-Ac或Ia-Ac的所述治疗有效量为约5MBq。
13.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中式I-Lu或Ia-Lu的化合物与式I-Ac或Ia-Ac的化合物同时给药。
14.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中式I-Lu或Ia-Lu的化合物在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约1小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约12小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约24小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约48小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约72小时给药。
15.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中式I-Ac或Ia-Ac的化合物在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约1小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约12小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约24小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约48小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约72小时给药。
16.根据权利要求13所述的方法，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
17.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
18.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
19.一种式I-Lu的化合物，
其中所述化合物与177Lu络合，用于与治疗有效量的式I-Ac的化合物组合治疗患者的癌症，
其中所述化合物与225Ac络合。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia-Lu，
其中所述化合物与177Lu络合。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中化合物I-Ac具有式Ia-Ac，
其中所述化合物与225Ac络合。
22.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达相关。
23.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
24.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中所述癌症为前列腺癌。
25.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
26.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约2GBq到约20GBq。
27.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约6GBq到约8GBq。
28.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约7.4GBq。
29.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中I-Ac或Ia-Ac的所述治疗有效量为约1MBq到约10MBq；或约5MBq到约10MBq；或约5MBq到约7MBq。
30.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中I-Ac或Ia-Ac的所述治疗有效量为约5MBq。
31.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中式I-Lu或Ia-Lu的化合物与式I-Ac或Ia-Ac的化合物同时给药。
32.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中式I-Lu或Ia-Lu的化合物在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约1小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约12小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约24小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约48小时；或在式I-Ac或Ia-Ac的化合物之前约72小时给药。
33.根据权利要求19到21中任一项所述的化合物，其中式I-Ac或Ia-Ac的化合物在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约1小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约12小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约24小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约48小时；或在式I-Lu或Ia-Lu的化合物之前约72小时给药。
34.根据权利要求31所述的化合物，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
35.根据权利要求32所述的化合物，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
36.根据权利要求33所述的化合物，其进一步包含在给药I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式I-Lu或Ia-Lu的化合物持续约1个到约7个周期。
37.一种式I-Lu的化合物在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途，
其中所述化合物与177Lu络合，所述药剂包含治疗有效量的式I-Lu的化合物以及治疗有效量的式I-Ac的化合物，
其中所述化合物与225Ac络合。
38.根据权利要求37所述的用途，其中式I-Lu的化合物具有式Ia-Lu，
其中所述化合物与177Lu络合。
39.根据权利要求37所述的用途，其中式I-Ac的化合物具有式Ia-Ac，
其中所述化合物与225Ac络合。
40.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达相关。
41.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
42.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中所述癌症为前列腺癌。
43.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
44.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约2GBq到约20GBq。
45.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约6GBq到约8GBq。
46.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中I-Lu或Ia-Lu的所述治疗有效量为约7.4GBq。
47.根据权利要求37到39中任一项所述的用途，其中I-...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·阿穆尔，R·梅斯曼，迈克·萨瑟克格，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，迈克·萨瑟克格，
类型：发明
国别省市：美国;US
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