新型FGFR抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了基于吡啶基嘧啶的新型FGFR抑制剂。本发明专利技术包括对所有FGFR亚型具有广泛抑制活性的抑制剂，以及对FGFR4具有选择性抑制作用的抑制剂。这些新型的基于吡啶基嘧啶的FGFR抑制剂或其衍生物具有用于治疗癌症的巨大潜力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型FGFR抑制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年9月13日提交的美国序列第62/730,921号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。合并序列表所附序列表中的材料特此通过引用并入本申请。所附序列表文本文件名为USC1280_1WO_Sequence_Listing.txt，创建于2019年9月11日，大小为1，084kb。可以在使用Windows操作系统的计算机上使用MicrosoftWord访问该文件。
本专利技术总体上涉及新型成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，并且更具体地涉及基于吡啶基嘧啶的pan-FGFR和FGFR4特异性抑制剂用于治疗癌症方面的用途。
技术介绍
人成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四种受体酪氨酸激酶组成，其与18种称为成纤维细胞生长因子(FGF)的配体结合。四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)彼此高度保守，并且由胞外配体结合结构域、穿膜片段和胞质酪氨酸激酶结构域组成。配体与FGFR的胞外域结合后，激酶结构域通过自身磷酸化被活化，然后磷酸化细胞质底物，从而触发控制细胞生长和分化的下游信号级联。鉴于FGFR信号通路在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起着至关重要的作用，因此是癌症治疗的一个重要且有效的靶点。在诸如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌和胃癌等多种癌症中报告了FGFR及其配体的突变和过表达。例如，在约10％的乳腺癌(主要是雌激素受体阳性病)、10％-20％的鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌(约5％)和膀胱癌(3％)中发现了FGFR1的扩增。在胃癌(5％-10％)和乳腺癌(4％的三阴性病例)中检测到了FGFR2扩增，并且在12％的子宫内膜癌中发生了FGFR2突变。在约70％的非肌层浸润性膀胱癌和10％-20％的浸润性高级别膀胱癌中发现了FGFR3突变。在8％的横纹肌肉瘤患者中发现了FGFR4的扩增和活化突变。此外，许多临床前研究报告了FGFR4在前列腺癌、结肠癌和肝癌中的过表达。已经开发了多种用于治疗癌症的FGFR小分子抑制剂，并在临床试验中对其进行了评估，但是其中大多数是具有混杂的激酶组活性的pan-FGFR抑制剂，诸如BGJ398和LY-2874455。从序列分析中发现，FGFR4含有半胱氨酸(Cys552)，其位于受体铰链区的ATP结合位点附近，在FGFR家族中是独有的，且在其它激酶中是罕见的。事实上，最近发现了第一种选择性FGFR4抑制剂BLU9931，其靶向这种独特的半胱氨酸，并且在体内对肝细胞癌表现出非常好的特异性和显著的抗肿瘤活性。然而，对于临床应用而言，BLU9931的效力和生物利用度不是最理想的。
技术实现思路
本专利技术基于对于新型的基于吡啶基嘧啶的化合物的开创性发现，所述化合物是有效的pan-FGFR和FGFR4特异性抑制剂。此外，pan-FGFR和FGFR4特异性抑制剂可以用作治疗癌症的靶向疗法。在一个实施例中，本专利技术提供了式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是CH或N；R1是氢、卤素或甲氧基，且n是0-4；并且R2是氢、甲基、氨基或炔丙基氧基，且n是1-2。在一方面中，该化合物是，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐。在另一方面中，该化合物是6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-胺；N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙酰胺；或(E)-N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丁-2-烯酰胺。在一方面中，该化合物抑制多种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在另一方面中，该化合物仅抑制FGFR4。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种用于治疗受试者中癌症的方法，该方法包括向受试者施用如上提供的式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，从而治疗癌症。在一方面中，该化合物是如上提供的化合物1-4中的至少一种。在某些方面中，癌症是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌。在一方面中，该化合物抑制FGFR。在另一方面中，该化合物抑制FGFR4。在某些方面中，该化合物靶向SEQIDNO：52的氨基酸残基484、SEQIDNO：56的氨基酸残基512、或SEQIDNO：50或SEQIDNO：54的氨基酸残基552。在其它方面中，该方法进一步包括施用化学治疗剂。在各个方面中，该化合物在化学治疗剂施用之前、与其同时或在其之后施用。在进一步的实施例中，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如上提供的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。在一方面中，该化合物是如上提供的化合物1-4中的至少一种化合物。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种抑制激酶活性的方法，包括将细胞与如上提供的式(I)的化合物接触，从而抑制激酶活性。在一方面中，该化合物是如上提供的化合物1-4中的至少一种。在另一方面中，激酶是ALK、EGFR、EPH-B3、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KIT、MEK1、MET、PDGFR-ALPHA、PDGFR-BETA、RET、ROS和TYRO3。在其它方面中，激酶是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在另一方面中，激酶是FGFR4。在各个方面中，细胞是癌细胞。在某些方面中，癌细胞是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌细胞。附图说明图1A-1B是FGFR激酶的示意图。图1A.通过共价靶向半胱氨酸残基中的硫醇基(SH)，亲电子抑制剂选择性抑制FGFR的示意图。图1B.FGFR激酶在亚结构域V内的部分序列比对，突显了FGFR4在ATP结合位点附近含有的独特半胱氨酸残基。图2A-2B是FGFR抑制剂的化学结构。图2A.化合物1是FGFR的pan-抑制剂。图2B.化合物2和4是FGFR4的共价抑制剂-圈出了亲电试剂或弹头。图3是FGFR4抑制剂的通用结构。具体实施方式本专利技术基于对于新型的基于吡啶基嘧啶的化合物的开创性发现，所述化合物是有效的pan-FGFR和FGFR4特异性抑制剂。此外，抑制剂可以用作治疗癌症的靶向疗法。在描述本专利技术的组合物和方法之前，应当理解，本专利技术不限于所述的特定组合物、方法和实验条件，因此，组合物、方法和条件可变化。还应理解，由于本专利技术的范围仅由所附权利要求书限定，因此本文中使用的术语仅为了描述特定实施例，而无意于进行限制。如本说明书和所附权利要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180913 US 62/730,9211.一种式(I)的化合物：



或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R1选自由氢、卤素或甲氧基组成的群组，且n是0-4；并且
R2选自氢、甲基、氨基或炔丙氧基组成的群组，且n是1-2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：



或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-胺；N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺；N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙酰胺；和(E)-N-(2-((6-(2-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)丁-2-烯酰胺。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物抑制FGFR4。


6.一种治疗受试者中癌症的方法，包含向所述受试者施用式(I)化合物或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，



其中：
X是CH或N；
R1选自由氢、卤素或甲氧基组成的群组，且n是0-4；并且
R2选自由氢、甲基、氨基或炔丙氧基组成的群组，且n是1-2，
从而治疗癌症。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是



或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌和胃癌。


9.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物抑制FGFR。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物抑制FGFR4。


11.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物靶向SEQIDNO：52的氨基酸残基484、SEQIDNO：56的氨基酸残基512、或SEQIDNO：50或SEQIDNO：54的氨基酸残基552。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张超，R·R·米兰达，倪锋，J·卡普滕，
申请(专利权)人：南加州大学，
类型：发明
国别省市：美国;US