ENT家族转运蛋白的抑制剂在癌症治疗中的用途及其与腺苷受体拮抗剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及ENT家族转运蛋白的抑制剂用于治疗癌症的用途。本发明专利技术进一步涉及ENT家族转运蛋白的此类抑制剂与腺苷受体拮抗剂用于治疗癌症的组合用途。本发明专利技术进一步涉及包含所述组合的药物组合物和成分试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ENT家族转运蛋白的抑制剂在癌症治疗中的用途及其与腺苷受体拮抗剂的组合专利
本专利技术涉及ENT家族转运蛋白的抑制剂用于治疗癌症的用途。本专利技术进一步涉及ENT家族转运蛋白的此类抑制剂与腺苷受体拮抗剂用于治疗癌症的组合用途。本专利技术进一步涉及包含所述组合的药物组合物和成分试剂盒。专利技术背景平衡型核苷转运蛋白(ENT)家族，也称为SLC29，是一组将核苷底物转运到细胞中的质膜转运蛋白。有4种已知的ENT，指定为ENT1、ENT2、ENT3和ENT4。ENT的内源性底物之一是腺苷，它是多种功能的强效生理和药理调节剂。由腺苷进行的细胞信号传导通过四种已知的G蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B和A3发生。通过影响这些受体可利用的腺苷的浓度，ENT在诸如调节冠状动脉血流量、炎症和神经传递的不同生理过程中发挥重要的调节作用(GriffithDA和JarvisSM，BiochimBiophysActa，1996，1286，153-181；ShryockJC和BelardinelliL，AmJCardiol，1997，79(12A)，2-10；AndersonCM等人，JNeurochem，1999，73，867-873)。多种药物(诸如地拉齐普(dilazep)、双嘧达莫(dipyridamole)和曲氟嗪(draflazine))与ENT相互作用并改变腺苷水平，并且因其心脏保护或血管舒张作用而开发。腺苷还是一种有效的免疫抑制代谢物，经常在细胞外肿瘤微环境(TME)中被发现其升高(BlayJ等人，CancerRes，1997，57，2602-2605)。细胞外腺苷主要是通过胞外核苷酸酶CD39和CD73对ATP的转化而产生(StaggJ和SmythMJ，Oncogene，2010，2，5346-5358)。腺苷激活4个G蛋白偶联受体亚型(A1、A2A、A2B和A3)。具体说来，A2A受体的激活据信是先天性和适应性免疫细胞抑制的主要驱动力，导致抗肿瘤免疫应答的抑制(Ohta和Sitkovsky，Nature，2001，414，916-920)(Stagg和Smyth，Oncogene，2010，2，5346-5358)(Antonioli等人，NatureReviewsCancer，2013，13，842-857)(CekicC和LindenJ，NatureReviews，Immunology，2016，16，177-192)(AllardB等人，CurrOpPharmacol，2016，29，7-16)(VijayanD等人，NatureReviewsCancer，2017，17，709-724)。为了评估腺苷是否可能通过ENT的细胞内摄取而降低T细胞活力，在公开可用的RNA-seq数据库中检查了人原代淋巴细胞中质膜定位的ENT转运蛋白(ENT1、ENT2和ENT4)的mRNA表达水平(BonnalRJP等人，Nature，2015，2∶150051)。B细胞、CD4+和CD8+T细胞表达ENT1(SLC29A1)、ENT2(SLC29A2)和ENT4(SLC29A4)(图1A、1B和1C)。本文的申请人表明，腺苷和ATP显著抑制T细胞增殖和细胞因子分泌(IL-2)，并且强烈降低T细胞生存力。使用ENT抑制剂成功地恢复了腺苷和ATP介导的对T细胞生存力和增殖的抑制。此外，将ENT抑制剂与腺苷受体拮抗剂组合使用不仅能够恢复腺苷和ATP介导的对T细胞生存力和增殖的抑制，而且还能够恢复T细胞细胞因子的分泌。因此，本专利技术提供了ENT家族转运蛋白的抑制剂用于治疗癌症的用途。本专利技术还提供了ENT家族转运蛋白的此类抑制剂与腺苷受体拮抗剂用于治疗癌症的组合用途。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及一种治疗癌症的方法，其包括：向有此需要的人受试者施用有效量的ENT家族转运蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，ENT家族转运蛋白是ENT1，且抑制剂选自由以下组成的组：小分子、核酸、肽和抗体。在一个实施方案中，受试者用额外的治疗剂与所述ENT家族转运蛋白的抑制剂的组合治疗，或者已经在施用所述ENT家族转运蛋白的抑制剂的约14天内接受了所述额外的治疗剂。在一个实施方案中，额外的治疗剂包括腺苷受体拮抗剂。在一个实施方案中，受试者先前已经接受了至少一种先前的治疗性治疗，并且在施用所述至少一种先前的治疗性治疗之后且在施用所述ENT家族转运蛋白的抑制剂之前已经进展。在一个实施方案中，先前的治疗性治疗选自由以下组成的组：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、干细胞移植、激素疗法和手术。本专利技术还提供了一种剂量制剂，其包含有效治疗人受试者的癌症的量的ENT家族转运蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，ENT家族转运蛋白的抑制剂在施用包括腺苷受体拮抗剂的额外的治疗剂之前、同时或之后施用。本专利技术还涉及一种治疗癌症的方法，其包括：向有此需要的患者施用腺苷受体拮抗剂与ENT家族转运蛋白的抑制剂的组合。在一个实施方案中，腺苷受体拮抗剂是A2A或A2B受体拮抗剂。在一个实施方案中，腺苷受体拮抗剂选自：5-溴-2，6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氢呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；3-(2-氨基-6-(1-((6-(2-羟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈；2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4，3-e)(1，2，4)三唑并(1，5-c)嘧啶-5-胺；3-(4-氨基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1，2，3)三唑并(4，5-d)嘧啶-5-胺；以及4-羟基-N-(4-甲氧基-7-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺。在一个实施方案中，腺苷受体拮抗剂是如下文所限定的式(I)的化合物。在一个实施方案中，ENT家族成员是ENT1。在一个实施方案中，A2A或A2B受体拮抗剂和ENT1抑制剂在同一制剂中提供。本专利技术进一步提供了一种制剂，其包含：有效量的腺苷受体拮抗剂与有效量的ENT家族成员抑制剂的组合，以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，在所述制剂中，腺苷受体拮抗剂是A2A或A2B受体拮抗剂。在一个实施方案中，在所述制剂中，腺苷受体拮抗剂选自：5-溴-2，6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氢呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种ENT家族转运蛋白的抑制剂，其用于治疗人受试者的癌症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180927 BE 2018/0115;20180927 US 62/737,7171.一种ENT家族转运蛋白的抑制剂，其用于治疗人受试者的癌症。


2.根据权利要求1使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述ENT家族转运蛋白是ENT1，且其中所述抑制剂选自由以下组成的组：小分子、核酸、肽和抗体。


3.根据权利要求1或权利要求2中任一项使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述受试者用额外的治疗剂与所述ENT家族转运蛋白的抑制剂的组合治疗，或者已经在施用所述ENT家族转运蛋白的抑制剂的约14天内接受了所述额外的治疗剂。


4.根据权利要求3使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述额外的治疗剂包括腺苷受体拮抗剂。


5.根据权利要求1-4中任一项使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述受试者先前已经接受了至少一种先前的治疗性治疗，并且在施用所述至少一种先前的治疗性治疗之后且在施用所述ENT家族转运蛋白的抑制剂之前已经进展。


6.根据权利要求5使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述先前的治疗性治疗选自由以下组成的组：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、干细胞移植、激素疗法和手术。


7.根据权利要求4使用的ENT家族转运蛋白的抑制剂，其中所述ENT家族转运蛋白抑制剂在施用包括腺苷受体拮抗剂的所述额外的治疗剂之前、同时或之后施用。


8.一种组合，其包含
(a)有效量的ENT家族转运蛋白的抑制剂；和
(b)有效量的腺苷受体拮抗剂。


9.一种药物组合物，其包含：
(a)有效量的ENT家族转运蛋白的抑制剂；
(b)有效量的腺苷受体拮抗剂；以及
(c)至少一种药学上可接受的赋形剂。


10.一种成分试剂盒，其包含：
(a)第一成分，其包含有效量的ENT家族转运蛋白的抑制剂；和
(b)第二成分，其包含有效量的腺苷受体拮抗剂。


11.根据权利要求8至10中任一项所述的组合、药物组合物或成分试剂盒，其中所述腺苷受体拮抗剂是A2A或A2B受体拮抗剂。


12.根据权利要求8至11中任一项所述的组合、药物组合物或成分试剂盒，其中所述腺苷受体拮抗剂选自：
5-溴-2，6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(([四氢呋喃-3-基]氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺；
3-(2-氨基-6-(1-((6-(2-羟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈；
2-(2-呋喃基)-7-(2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-哌嗪基)乙基)-7H-吡唑并(4，3-e)(1，2，4)三唑并(1，5-c)嘧啶-5-胺；
3-(4-氨基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-(1，2，3)三唑并(4，5-d)嘧啶-5-胺；以及
4-羟基-N-(4-甲氧基-7-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺。


13.根据权利要求8至11中任一项所述的组合、药物组合物或成分试剂盒，其中所述腺苷受体拮抗剂是式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1表示5或6元杂芳基或5或6元芳基，其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基(优选甲基)和卤基(优选氟或氯)的取代基取代；优选地，R1表示5元杂芳基；更优选地，R1表示呋喃基；
R2表示6元芳基或6元杂芳基，
其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、羰基氨基、磺酰基氨基和烷基砜烷基；
所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰...

【专利技术属性】
技术研发人员：S格罗西格纳尼，EJKH霍修斯，O德亨奥，
申请(专利权)人：ITEOS比利时公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE