【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种PI为5.8至8.5的基础胰岛素以及带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸以及有限量的间甲酚的PH7的可注射溶液本专利技术涉及用于治疗糖尿病的胰岛素注射治疗。本专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其包含至少一种等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，以及带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸。近年来，由于新胰岛素的开发，通过胰岛素注射进行的胰岛素治疗或糖尿病治疗取得了显著进展，新胰岛素提供了与人胰岛素相比对患者血糖水平的更好的校正，并且允许更好地模拟胰腺的生理活性。当在患者中诊断出II型糖尿病时，逐渐实施治疗。患者首先服用经口抗糖尿病药(oralantidiabeticdrug，OAD)，例如二甲双胍。当单独的OAD不再足以调节血糖水平时，必须进行治疗改变，并且取决于患者的特异性，可以实施不同的治疗组合。例如，除OAD之外，患者还可用甘精胰岛素(insulinglargine)或地特胰岛素(insulindetemir)类型的基础胰岛素治疗，然后根据病理过程，进行用基础和餐时胰岛素进行的治疗。此外，当今，为了确保从OAD治疗(当不再能够控制血糖水平时)到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗的过渡，建议注射GLP-1RA类似物。用于胰高血糖素样肽-1受体激动剂的GLP-1RA，是胰岛素释放肽或肠降血糖素肽，并且属于当血糖水平过高时(例如进餐之后)刺激胰岛素分泌的胃肠道激素(或胃肠激素(GutHormone))家族。胃肠激素也称为饱腹感激素(satiety...
【技术保护点】
1.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：/na)等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，/nb)浓度低于或等于30mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤30mM)，以及/nc)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy对应于下式X：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181207 US 16/213,9631.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：
a)等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，
b)浓度低于或等于30mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤30mM)，以及
c)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy对应于下式X：
其中
-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：
-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：
或＊-NH-G—NH—＊式XI’；
--GpA选自根据式VIII的基团
其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团
-GpL选自根据式XII的基团
-GpC是根据式IX的基团：
-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0则a’＝1且如果a＝1则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、2或3的整数
-b是等于0或1的整数；
-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；
-d是等于0、1或2的整数；
-e是等于0或1的整数；
-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数，
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0则l’＝1且如果l＝1则l’＝2；
-r是等于0、1或2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子的直链或支链烷基，并且任选地被来自饱和、不饱和或芳香环的基团取代；
-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香环的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；
-Cx是直链或支链的一价烷基，其任选地包含环状部分，其中x表示碳原子数，并且：
■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；
-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH2官能团的直链或支链二价烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基闭：
-根据式X的所述疏水基团-Hy与共聚氨基酸：
○通过所述疏水基团-Hy的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述共聚氨基酸所带有的胺官能团与所述疏水基团-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，以及
○通过来自所述疏水基团-Hy的氮原子与所述共聚氨基酸所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团-Hy的前体-Hy’的胺官能团与所述共聚氨基酸所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0＜M≤0.5；
-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，
-链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-所述游离羧酸官能团是选自Na+和K+的碱金属盐的形式。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据下式XXXa’的共聚氨基酸：
其中
-D独立地为-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
-Hy是选自根据式X的所述疏水基团的疏水基团，其中r＝1并且GpR是根据式VII基团的基团，
-R1是选自根据式X的所述疏水基团的疏水基团，其中r＝0或r＝1并且GpR是根据式VII’的基团，或者是选自H、C2至C10直链酰基、支链C4至C10酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
-R2是选自根据式X的所述疏水基团的疏水基团，其中r＝1并且GpR是根据式VII的基团，或者是基团-NR’R”，R’和R”相同或不同，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，并且所述烷基R’和R”可一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳族碳环和/或其可包含选自O、N和S的杂原子；
-X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体；
-n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R1＝R’1且R2＝R’2的式XXXa’，即根据下式XXXa的共聚氨基酸：
其中
-m、n、X、D和Hy具有上文给出的限定，
-R’1是选自H、C2至C10直链酰基、C4至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
-R’2是基团-NR’R”，R’和R”相同或不同，选自H、直链或支链或环状C2至C10烷基、苄基，并且所述R’和R”烷基可一起形成一个或更多个饱和、不饱和和/或芳族碳环和/或其可包含选自O、N和S的杂原子。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸根据其中n＝0的式XXXa’，即根据下式XXXb选择：
其中m、X、D、R1和R2具有上文给出的限定，并且至少R1或R2是根据式X的疏水基团。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R1＝R’1的式XXXb，即根据下式XXXb’的共聚氨基酸：
其中m、X、D、R’1和R2具有上文给出的限定，并且R2是根据式X的疏水基团。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’式I
其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1并且j+j’≥1且k≥2
-根据式I的所述共聚氨基酸，其带有至少一个疏水基团-Hy和羧酸根电荷，并且由通过以下结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的至少两条链组成：直链或支链基团或者至少一条二价链的Q[-*]k间隔物，其由包含选自氮和氧原子的一个或更多个杂原子和/或带有由氮和氧原子组成的一个或更多个杂原子的烷基链和/或带有由氮和氧原子组成的一个或更多个杂原子和/或羧基官能团的基团组成，
-所述Q[-*]k基团或间隔物通过酰胺官能团与谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的至少两条链结合，并且，
-所述酰胺官能团结合与谷氨酸或天冬氨酸单元的至少两条链结合的所述Q[-*]k基团或间隔物，由分别由所述Q[-*]k基团或间隔物的前体Q’或者谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间反应得到，
-所述疏水基团-Hy与末端“氨基酸”单元结合并随后j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的链之一所带有的羧基官能团结合并随后j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基团-Hy的单体单元的平均数目。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自这样的式的共聚氨基酸，所述这样的式的共聚氨基酸选自根据下式XXXXa’的共聚氨基酸：
其中：
-D、X、Ra和R’a具有上文给出的限定，
-Q和Hy具有上文给出的含义，
-n1+m1表示所述共聚氨基酸链中带有-Hy基团的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，
-n2+m2表示所述共聚氨基酸链中带有-Hy基团的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，
-n1+n2＝n’且m1+m2＝m’。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据下式XXXXa的共聚氨基酸：
其中：
-D独立地为-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
-X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，
-Ra和R’a相同或不同，是疏水基团-Hy或选自H、C2至C10直链酰基、C3至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
-Ra和R’a中的至少一个是疏水基团-Hy，
-Q具有下文给出的含义，
-Hy具有权利要求1中给出的含义，
n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并...
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