能够形成药物包封微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物制造技术

在此描述的是以以下马库什化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、以及(VI)为特征的化合物和组合物，其中至少一个末端氨基进一步通过携带具有(i)、(ii)、或(iii)类型的基团进行官能化。这类化合物是通过使一个末端或内部氨基与携带亲脂性基团的环氧化物、丙烯酸酯、或醛反应来获得。所得到的氨基酸、肽、多肽‑脂质(在本申请中命名为“APPL”)被认为适用作药物递送系统，包括核苷酸递送至细胞。式(i)、(ii)、以及(iii)为：

【技术实现步骤摘要】
能够形成药物包封微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2012年10月26日、申请号为201710928401.7、专利技术名称为“能够形成药物包封微球的在N末端上官能化的氨基酸衍生物”)的分案申请。相关申请本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2011年10月27日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/552,423的优先权，该临时专利申请通过引用并入本文。政府支持本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的批准号R37EB000244在政府支持下进行的。政府对本专利技术享有一些权利。专利技术背景梅洛(Mello)和法耶(Fire)在1998年报道了经由RNA干扰(RNAi)使基因沉默的能力。参见法耶等人，自然(Nature)(1998)391:806-811。从那以后，科学家们纷纷利用由靶向基因敲除(knockdown)驱动的巨大治疗潜力。这一点通过以下事实得到证实：人类中的小干扰RNA(siRNA)介导的RNAi的第一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
20111027 US 61/552,4231.一种具有化学式(I)的化合物：



或其盐；
其中：
n是0或是在1与100,000之间的整数，包含本数；
m的每种情况独立地是1、2、或3；
Z的每种情况独立地是O、S、或NRZ，其中RZ是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基团、或具有化学式(i)、(ii)、或(iii)的基团；
R1的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、-ORA1、-N(RA1)2、或-SRA1；其中RA1的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基团、当连接至硫原子时的硫保护基团、当连接至氮原子时的氮保护基团，或两个RA1基团连接以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
R2是具有化学式(i)、(ii)、或(iii)的基团；
R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基团、或具有化学式(i)、(ii)、或(iii)的基团；
或R3和R1基团连接以形成任选取代的5至6元杂环；
R4是-ORA4、-N(RA4)2、或-SRA4；其中RA4的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基团、当连接至硫原子时的硫保护基团、当连接至氮原子时的氮保护基团，或两个RA4基团连接以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
R5是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；并且
化学式(i)、(ii)、以及(iii)是：



其中：
化学式(i)的每种情况独立地为化学式(i-a)或化学式(i-b)：



R′的每种情况独立地是氢或任选取代的烷基；
X是O、S、NRX，其中RX是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；
Y是O、S、NRY，其中RY是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基团；
RP是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基团、当连接至硫原子时的硫保护基团、或当连接至氮原子时的氮保护基团；并且
RL是任选取代的C6-50烷基、任选取代的C2-50烯基、任选取代的C2-50炔基、任选取代的杂C1-50烷基、任选取代的杂C2-50烯基、任选取代的杂C2-50炔基、或聚合物；
其中“任选取代的”是指基团的碳原子为未取代的或被以下基团取代：卤素，–CN,–NO2,–N3,–SO2H,–SO3H,–OH,–ORaa,–N(Rbb)2,–SH,–SRaa,–SSRcc,–C(＝O)Raa,–CO2H,–CHO,–CO2Raa,–OC(＝O)Raa,–OCO2Raa,–C(＝O)N(Rbb)2,–OC(＝O)N(Rbb)2,–NRbbC(＝O)Raa,–NRbbCO2Raa,–NRbbC(＝O)N(Rbb)2,–C(＝O)NRbbSO2Raa,–NRbbSO2Raa,–SO2N(Rbb)2,–SO2Raa,–SO2ORaa,–OSO2Raa,–S(＝O)Raa,–OS(＝O)Raa,–Si(Raa)3,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基,C6–14芳基或具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个成对的氢被以下基团置换：＝O,＝S或＝NRbb；或“任选取代的”是指基团的氮原子为未取代的或独立地被以下基团取代：–OH,–ORaa,–C(＝O)Raa,–C(＝O)N(Rcc)2,–CO2Raa,–SO2Raa,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基,C6–14芳基和具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基，或者连接至氮原子上的两个Rcc基团连接以形成具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基或具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Raa独立地为C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基,C6–14芳基和5-14元杂芳基或两个Raa基团连接以形成3至14元杂环基或具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rbb独立地为氢,–OH,–ORaa,–N(Rcc)2,–CN,–C(＝O)Raa,–C(＝O)N(Rcc)2,–CO2Raa,–SO2Raa,–SO2N(Rcc)2,–SO2Rcc,–SO2ORcc,–SORaa,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基,C6–14芳基或具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rcc独立地为氢,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-14元杂环基,C6–14芳基或具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–14元杂芳基,或两个Rcc基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；
每个Rdd独立地为卤素,–CN,–NO2,–N3,–SO2H,–SO3H,–OH,–ORee,–N(Rff)2,–SH,–SRee,–SSRee,–C(＝O)Ree,–CO2H,–CO2Ree,–OC(＝O)Ree,–OCO2Ree,–C(＝O)N(Rff)2,–OC(＝O)N(Rff)2,–NRffC(＝O)Ree,–NRffCO2Ree,–NRffC(＝O)N(Rff)2,–NRffSO2Ree,–SO2N(Rff)2,–SO2Ree,–SO2ORee,–OSO2Ree,–S(＝O)Ree,–Si(Ree)3,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10元杂环基,C6–10芳基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代，或两个成对的Rdd取代基可以连接以形成＝O；
每个Ree独立地为C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,C6–10芳基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10元杂环基和具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；
每个Rff独立地为氢,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10元杂环基,C6–10芳基和具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；
每个Rgg独立地为卤素,–CN,–NO2,–N3,–SO2H,–SO3H,–OH,–OC1–10烷基,–N(C1–10烷基)2,–SH,–SC1–10烷基,–SS(C1–10烷基),–C(＝O)(C1–10烷基),–CO2H,–CO2(C1–10烷基),–OC(＝O)(C1–10烷基),–OCO2(C1–10烷基),–C(＝O)NH2,–C(＝O)N(C1–10烷基)2,–OC(＝O)NH(C1–10烷基),–NHC(＝O)(C1–10烷基),–N(C1–10烷基)C(＝O)(C1–10烷基),–NHCO2(C1–10烷基),–NHC(＝O)N(C1–10烷基)2,–NHC(＝O)NH(C1–10烷基),–NHC(＝O)NH2,–NHSO2(C1–10烷基),–SO2N(C1–10烷基)2,–SO2NH(C1–10烷基),–SO2NH2,–SO2C1–10烷基,–SO2OC1–10烷基,–OSO2C1–6烷基,–SOC1–6烷基,–Si(C1–10烷基)3,C1–10烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,C6–10芳基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10元杂环基,具有环碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5–10元杂芳基；或两个成对的Rgg取代基可以连接以形成＝O；
氮保护基团选自–OH,–ORaa,–N(Rcc)2,–C(＝O)Raa,–C(＝O)N(Rcc)2,–CO2Raa,–SO2Raa,–C(＝NRcc)Raa,–C(＝NRcc)ORaa,–C(＝NRcc)N(Rcc)2,–SO2N(Rcc)2,–SO2Rcc,–SO2ORcc,–SORaa,–C(＝S)N(Rcc)2,–C(＝O)SRcc,–C(＝S)SRcc,C1–10烷基,芳烷基,杂芳烷基,C2–10烯基,C2–10炔基,C3–10碳环基,3至14元杂环基,C6–14芳基和5-14元杂芳基基团，其中每个烷基,烯基,炔基,碳环基,杂环基,芳烷基,芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y董，KT洛夫，RS兰格，DG安德森，D陈，Y陈，AJ维加斯，A阿拉比，Y张，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国;US