一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法，属于药物制剂领域。本发明专利技术的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂由如下重量百分比的原料制成：氢溴酸伏硫西汀9.5‑10.0％、水溶性分散载体35‑40％、填充剂15‑45％、骨架材料2.5‑3.5％、崩解剂2.0‑3.5％、缓释包衣材料6‑36％。本发明专利技术制备的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂可以改善忧郁症患者的服药顺应性，可延缓氢溴酸伏硫西汀体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法。
技术介绍
我国抑郁人口近亿，占总人群的7.3％。其中抑郁障碍患者人数约0.55亿，患病率4.2％；焦虑障碍人数约为0.41亿，患病率3.1％。但目前我国抑郁症患者就诊率低，真正接受抗抑郁有效治疗的患者比例依然不足10％。氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine)是用于治疗抑郁症的药物，其结构式如下：伏硫西汀原料药有三种晶型，分别为：α、β、γ，根据FDA原研说明书描述，伏硫西汀片晶型为β晶型。灵北(Lundbeck)制药公司和武田(Takeda)公司于2012年12月向美国食品药品监督管理局(FDA,FoodandDrugAdministration)提交新药申请(NDA,NewDrugApplication)，于2013年9月30日获FDA正式批准(注册审批号：NDA204447)；于2013年12月18日获欧洲药品管理局(EMA,EuropeanMedicinesAgency)批准，注册审批号：EMEA/H/C002717；于2017年11月21日获中国国家药品监督管理局(CFDA,ChinaFoodandDrugAdministration)批准，批准文号：H20170381、H20170382、H20170383、H20170384(4种剂量)。在治疗抑郁症方面，氢溴酸伏硫西汀具有如下优势：(1)耐受性好，副作用小：氢溴酸伏硫西汀反馈出来最大的副作用在胃肠消化道，会出现恶心等症状，但是一段时间后会慢慢稳定，副作用消失。(2)停药反应小：传统的五羟色胺再摄取抑制剂(SelectiveSerotoninReuptakeInhibitor，SSRI)需要逐级减量以实现状态稳定后的减量或停药，如果处理不当，骤停会带来更难受的停药副作用。氢溴酸伏硫西汀可以直接突然停药。(3)改善认知：2015年8月，灵北和武田向FDA提交了补充新药申请，拟把氢溴酸伏硫西汀治疗重度抑郁症MDD(MajorDepressiveDisorder)某些认知功能的疗效数据添加到标签内容。而更早些时候，在欧洲，氢溴酸伏硫西汀获得了EMA旗下CHMP(CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse,人用医药产品委员会)支持，获批成为欧盟首款用于改善抑郁症患者认知功能的抗抑郁症药物。(4)主要经肝脏代谢：半衰期为66小时，要通过肝CYP450酶系代谢，主要为CYP2D6，其他包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9及CYP2C19；不受肾功能影响。目前上市的氢溴酸伏硫西汀制剂为普通常释放制剂，为5mg、10mg、20mg规格。但还未见有氢溴酸伏硫西汀缓释制剂的相关研究。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法。本专利技术填补了氢溴酸伏硫西汀缓释制剂研究的空白。本专利技术制备的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂可以改善忧郁症患者的服药顺应性，可延缓氢溴酸伏硫西汀体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，由如下重量百分比的原料制成：氢溴酸伏硫西汀9.5-10.0％、水溶性分散载体35-40％、填充剂15-45％、骨架材料2.5-3.5％、崩解剂2.0-3.5％、缓释包衣材料6-36％。优选的，所述氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，由如下重量百分比的原料制成：氢溴酸伏硫西汀9.78％、水溶性分散载体36.17％、填充剂28.54％、骨架材料3.08％、崩解剂3.08％、缓释包衣材料19.35％。优选的，所述水溶性分散载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、大豆磷脂、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种。更优选的，所述水溶性分散载体为聚维酮K30和大豆磷脂。优选的，所述骨架材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、非纤维素类多糖、天然胶类、不溶性骨架材料、惰性脂肪或蜡类中的一种或多种。优选的，所述填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、糖粉、无机盐类、甘露醇中的一种或多种。优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。优选的，所述缓释包衣材料由主缓释材料、增塑剂和抗黏剂按重量比(5-27)：(0.5-5)：(0.5-2)组成；所述主缓释材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类中的一种或多种；所述增塑剂为PEG4000；所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、SDS、微粉硅胶、氢化植物油、蜡质类、邻苯二甲酸酯类中的一种或多种。本专利技术的第二方面，提供上述氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将氢溴酸伏硫西汀和水溶性分散载体溶解于无水乙醇中，于40～60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，然后在60～80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃放置4h，干燥，取出，粉碎，过40～80目筛，制备得到固体分散体；(2)将步骤(1)制备的固体分散体与填充剂、骨架材料和崩解剂混合，以水为润湿剂，挤出滚圆制备氢溴酸伏硫西汀骨架微丸；(3)将缓释包衣材料溶于无水乙醇中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(2)制备的氢溴酸伏硫西汀骨架微丸进行包衣处理，制备得到氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂。优选的，步骤(2)中，挤出滚圆制备氢溴酸伏硫西汀骨架微丸的具体条件为：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30Hz，出风速度26Hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。优选的，步骤(3)中，包衣处理的具体条件为：包衣转速为900rpm，进风速度30Hz，出风速度26Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为38℃，包衣2-3h。本专利技术的有益效果：本专利技术采用先制备固体分散体，再制备骨架微丸，并通过缓释包衣控制释放的方法制备氢溴酸伏硫西汀骨架缓释微丸制剂，实现了氢溴酸伏硫西汀先增溶后缓释的目的。本方法实验操作简单，具有良好的应用前景，为氢溴酸伏硫西汀的深度利用提供了一种思路与策略。体外实验结果显示，氢溴酸伏硫西汀固体分散体能起到明显的增溶作用，释放迅速，在不同介质中均能极短时间内释放，1h内释放度均在85％以上；氢溴酸伏硫西汀骨架缓释微丸在不同溶出介质中均显示出良好的缓释效果，24h内在不同溶出介质中释放均达到90％以上。附图说明图1：氢溴酸伏硫西汀原料药、本专利技术制备的固体分散体溶出曲线(pH1.0)。图2：本专利技术制备的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的溶出曲线(pH1.0、4.5、6.8、水)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，由如下重量百分比的原料制成：/n氢溴酸伏硫西汀9.5-10.0％、水溶性分散载体35-40％、填充剂15-45％、骨架材料2.5-3.5％、崩解剂2.0-3.5％、缓释包衣材料6-36％。/n

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，由如下重量百分比的原料制成：
氢溴酸伏硫西汀9.5-10.0％、水溶性分散载体35-40％、填充剂15-45％、骨架材料2.5-3.5％、崩解剂2.0-3.5％、缓释包衣材料6-36％。


2.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，由如下重量百分比的原料制成：
氢溴酸伏硫西汀9.78％、水溶性分散载体36.17％、填充剂28.54％、骨架材料3.08％、崩解剂3.08％、缓释包衣材料19.35％。


3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，所述水溶性分散载体为聚乙烯吡咯烷酮、大豆磷脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种。


4.根据权利要求1或2所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，所述骨架材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、非纤维素类多糖、天然胶类、不溶性骨架材料、惰性脂肪或蜡类中的一种或多种。


5.根据权利要求1或2所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、糖粉、无机盐类、甘露醇中的一种或多种。


6.根据权利要求1或2所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。


7.根据权利要求1或2所述的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂，其特征在于，所述缓释包衣材料由主缓释材料、增塑剂和抗黏剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：高婵，杨永忠，张梦叶，
申请(专利权)人：苏州康恒研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32