一种具有抗抑郁活性的*酮类化合物及其筛选方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抗抑郁活性的口山酮类化合物。本发明专利技术还提供了采用表面等离子体共振(SPR)技术及分子对接技术对口山酮类化合物抗抑郁活性进行筛选的方法，包括以下步骤：S1、靶标的选择；S2、表面等离子体共振SPR；S3、分子对接。结果显示化合物3和化合物16对mTOR具有很好的亲和力，结合亲和力优于MAO‑A及MAO‑B，表明mTOR可能是这类化合物的关键靶标，同时也表明mTOR信号通路是一种新型的快速作用的抗抑郁药物治疗靶点。本发明专利技术筛选得到的化合物3和化合物16表现出较好的抗抑郁活性，显著优于临床用药Torin2。

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗抑郁活性的口山酮类化合物及其筛选方法
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种具有抗抑郁活性的酮类化合物及其筛选方法。
技术介绍
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，由各种原因引起的以心境低落为主要临床症状的精神障碍疾病，具有发病率高、致残率高和自杀率高等特点。目前临床上常用的抗抑郁药物大多是基于“单胺神经递质假说”而研发，该假说认为，抑郁症的发生与脑内5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)等单胺类神经递质缺乏有关；用于治疗重度抑郁症的药物作用机制大部分为提高单胺类神经递质释放，与抑郁症相关的这些单胺类递质主要是5-HT和去甲肾上腺素。但该类药物仅对60％的抑郁症患者有效，且其抗抑郁疗效在服药后2～3周才显现，长期应用不良反应大，停药后易复发。近年来随着对抑郁症发病机制的深入研究，发现了一些基于非单胺递质的新型抗抑郁药物分子靶标。研究表明神经元自噬信号通路与重度抑郁症密切相关。动物研究结果揭示，NMDA受体拮抗剂氯胺酮的快速抗抑郁机制是通过快速激活mTOR信号通路，诱导大鼠前额叶皮质中突触相关信号蛋白和新突触棘的大量产生，而且PI3K-Akt-mTOR通路与抑郁症联系紧密。据报道，短期双相情感障碍症中，AKT1/mTORmRNA的表达降低。这些研究结果表明mTOR信号通路很有可能是一种新型的快速作用抗抑郁药治疗靶点。由于抑郁症的治疗需求巨大，新型高效抗抑郁症药物的研究成为国际医药界瞩目的热点。酮又叫做呫吨酮、氧杂蒽酮，通常存在于一些较高等的植物种属，如龙胆科、桑科、藤黄科、远志科、豆科等植物及真菌和地衣中，具有利尿、抗菌、抗癌、抗抑郁等活性。然而，如何从众多酮类化合物中筛选出具有良好抗抑郁活性的化合物，是抗抑郁药物研发中面临的难题。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种具有抗抑郁活性的酮类化合物及其筛选方法。本专利技术的目的通过如下技术方案实现：本专利技术提供一种具有抗抑郁活性的酮类化合物，其结构式如下：一种酮类化合物抗抑郁活性筛选方法，包括以下步骤：S1、靶标的选择：(1)选取雷帕霉素靶蛋白mTOR为靶点进行酮类化合物抗抑郁活性筛选；(2)以单胺氧化酶MAO存在的两种同分异构体，即MAO-A和MAO-B，为标志物；S2、表面等离子体共振SPR测试：运行手动模式进行配体预富集选定最合适的pH，偶联配体，动力学模式测定化合物与靶点蛋白间的结合亲和力，并进行数据分析；S3、分子对接：分别准备配体分子和受体，然后将准备好的配体分子对接到靶标模型中，保存配体对接构象，筛选、分析及结合能计算，从而判断所测化合物的抗抑郁活性。优选的，步骤S2中的表面等离子体共振仪采用GEBiacoreT200分析系统(美国)，所用芯片为CM5，在BiacoreT200显示的结果图中，横轴代表时间，纵轴代表反应单位(RU)，所有传感图均用BiacireEvaluationSoftware进行结果分析。优选的，步骤S2中具体操作步骤为：首先运行手动模式进行配体预富集选定最适pH，接着在最适pH条件下采用氨基偶联法将蛋白偶联到CM5芯片上，然后通过动力学模式测定化合物与靶点蛋白间的结合亲和力，最后使用匹配拟合软件计算结合速率常数(ka)、解离速率常数(kd)和亲和力(KD)，其中，KD＝kd/ka。优选的，步骤S3中分子对接使用了SYBYL-X2.1软件对所测化合物进行分子对接模拟计算。优选的，步骤S3分子对接的具体步骤为：首先在SYBYL-X2.1软件中构建待测化合物的结构，对其进行质子化及能量优化，得到三维空间构型，然后对靶点蛋白的结构进行质子化加氢及能量优化，最后将准备好的配体分子对接到靶点蛋白中，筛选出与靶点蛋白结合较好的构象进行结果分析。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬、在多种疾病中扮演着不可忽视的角色，其属于PI3K/AKT信号通路下游靶蛋白，该信号与抗抑郁相关，因此可选取mTOR作为其中靶点进行化合物活性筛选；单胺氧化酶(MAO)在神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物，而这些产物被认为是引发各类精神疾病的重要原因，其存在两种同分异构体，即MAO-A和MAO-B，两种亚型结构主要是以专一的底物和不同的抑制剂来分类的。本专利技术所用表面等离子体共振(SPR)是一种光学传感技术，具有无需标记分析物、快速灵敏、易于集成、对操作人员的差异性不敏感等技术优势，对于反应动力学研究、生物化学研究和药物筛选等研究领域均具有重要的意义。采用表面等离子体共振仪进行分子检测时具有对配体-分析物结合解离过程中分子间相互作用的动力学进行全程实时监测的独特能力。分子对接是研究分子间(如配体和受体)相互作用，并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法，已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术。本专利技术所用分子对接是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果：(1)本专利技术提供的酮类化合物3和化合物16具有良好的抗抑郁活性，显著优于临床用药Torin2，可应用于制备抗抑郁药物。(2)本专利技术采用表面等离子体共振(SPR)技术及分子对接技术对酮类化合物开展了抗抑郁活性筛选，该方法操作简单，快速灵敏，准确性高，适用于抗抑郁活性药物的批量筛选。附图说明图1为化合物3与mTOR结合的动力学响应曲线图。图2为化合物3与mTOR分子对接图。图3为化合物3与MAO-B结合的动力学响应曲线图。图4为化合物3与MAO-B分子对接图。图5为化合物3与MAO-A结合的动力学响应曲线图。图6为化合物3与MAO-A分子对接图。图7为化合物16与mTOR结合的动力学响应曲线图。图8为化合物16与mTOR分子对接图。图9为化合物16与MAO-B结合的动力学响应曲线图。图10为化合物16与MAO-B分子对接图。图11为化合物16与MAO-A结合的动力学响应曲线图。图12为化合物16与MAO-A分子对接图。具体实施方式为更进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合本专利技术的优选实施例进行详细描述。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本专利技术所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本专利技术所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1：靶标的选择(1)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬、在多种疾病中扮演着不可忽视的角色，mTOR属于PI3K/AKT信号通路下游靶蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗抑郁活性的

【技术特征摘要】
1.一种具有抗抑郁活性的酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：





2.一种酮类化合物抗抑郁活性筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、靶标的选择：(1)选取雷帕霉素靶蛋白mTOR为靶点进行酮类化合物抗抑郁活性筛选；(2)以单胺氧化酶MAO存在的两种同分异构体，即MAO-A和MAO-B，为标志物；
S2、表面等离子体共振SPR测试：采用表面等离子体共振仪对配体-分析物结合解离过程中分子间相互作用的动力学进行全程实时监测，计算化合物与蛋白间的结合亲和力；
S3、分子对接：分别准备配体分子和受体，将准备好的配体分子对接到靶标模型中，保存配体对接构象，筛选、分析及结合能计算，从而判断化合物的抗抑郁活性。


3.根据权利要求2所述的酮类化合物抗抑郁活性筛选方法，其特征在于，步骤S2中的表面等离子体共振仪采用GEBiacoreT200分析系统，所用芯片为CM5，在BiacoreT200显示的结果图中，横轴代表时间，纵轴...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖志新，师新伟，
申请(专利权)人：河南比福制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41