秋水仙碱可溶性微针贴片及其制备方法技术

本发明专利技术属于微针阵列经皮给药技术领域，具体提供一种秋水仙碱可溶性微针贴片及其制备方法。该微针贴片包括含药物秋水仙碱的透明质酸微针阵列、基底和医用胶带，微针呈圆锥形或棱锥形结构。药物仅添加于微针针体，减少成本；微针贴片可以指部按压于皮肤，实现快速释药，避免了胃肠道毒副作用，且提高了生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
秋水仙碱可溶性微针贴片及其制备方法
本专利技术属于经皮给药
，具体涉及一种治疗急性痛风的荷载秋水仙碱的可溶性微针贴片及其制备方法。
技术介绍
痛风是一种炎症性关节炎，主要与嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少等导致持续性高尿酸血症有关，针状单钠尿酸盐(MSU)晶体沉积在关节及其周围组织触发急性和慢性炎症反应。痛风的临床过程包括无症状高尿酸血症、急性关节炎间歇性发作和临界间痛风，如果不治疗高尿酸血症则会形成晚期痛风，临床特征是痛风石、急性发作期剧烈疼痛的单纯性关节炎、慢性痛风性关节炎和关节损害，通常影响下肢关节。急性痛风通常表现为单关节性关节炎，其特征是强烈的红斑、发热、肿胀和疼痛，通常在24小时内出现高峰症状，并在7-14天内逐渐缓解。急性发作的触发主要是与重复的关节微创或严重创伤、富含嘌呤的食物、严重疾病、感染和手术相关。最易累及的关节是第一个跖趾关节，其他经常受影响的关节包括脚跟、脚踝和膝盖。近年来，人们生活水平不断提高，饮食结构变化，痛风发病率随之呈增加趋势。高尿酸血症的患病率约占成年人的10-20％。痛风的流行程度与年龄密切相关，35-44岁男性患病率约为1％，65岁以上男性患病率上升至7％以上，我国男女发病率比例为14.7:1。痛风问题日益引起人们的关注，然而至今仍治疗不足，严重影响患病者寿命与生存质量。急性痛风发作的治疗目的是镇痛和消除剧烈的炎症。治疗药物包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、白细胞介素-1抑制剂等。非甾体抗炎药虽然是治疗痛风急性发作的一线药物，但是在肾功能不全、胃肠道溃疡/出血或心力衰竭的患者中，其使用受到限制。而其它类型的药物如次黄嘌呤类似物别嘌呤醇，不应在急性发作开始时期使用。秋水仙碱是秋水仙提取物中的一种三环生物碱，能抑制参与炎症级联的多种途径，在预防和治疗急性痛风方面具有独特的临床疗效。在痛风中，它抑制半胱氨酸蛋白酶-1的激活，从而阻止白介素-1β(IL-1β)的产生和炎性小体的激活，也能阻止导致痛风症状的中性粒细胞迁移和活动。秋水仙碱既可以口服，也可以静脉注射。口服秋水仙碱在急性发作早期最有效，即在症状发作的前36小时内。在急性发作中建议给药方案为1.2毫克，1小时后再服用单一0.6毫克剂量，通常一日2次，每次0.6毫克，直到症状缓解为止。但胃肠道毒性，包括腹泻、恶心、呕吐和胃不适，是口服秋水仙碱临床最常见的剂量限制性副作用，多发生在80％的秋水仙碱口服治疗剂量。静脉注射也与潜在的严重副作用相关，如造成组织细胞坏死、弥散性血管内凝血。关于痛风的多项治疗指导方针还认为，患者在降低尿酸盐治疗过程中应同时每日预防急性痛风发作。预防主要采用小剂量秋水仙碱(每天两次)，或是小剂量非甾体抗炎药，一般应在达到目标血清尿酸水平后至少3个月和达到目标尿酸水平后6个月间继续进行。药效不仅取决于药物活性成分的性质，还取决于递药的位置与方式，口服和注射剂型并不总能将药物送到最佳作用部位。目前临床上给予秋水仙碱以口服为主，由胃肠道吸收，但上述已提及口服秋水仙碱存在一些剂量依赖性副作用，因此需要探究其他可替代剂型，选择性地将秋水仙碱递送到受累关节。局部给药有助于治疗痛风的可能性很大，也能提高局部特异性并降低系统性副作用。经皮给药具有的优点包括：避免首过效应、提高生物利用度和可能的缓释效应。但由于皮肤结构的屏障作用，通过角质层是大多数药物经皮吸收的限速步骤。因此，应采用渗透增强的方法来帮助药物穿透皮肤，常用的方法包括电泳、离子导入、渗透促进剂、纳米载体、脂质体和其他技术等。与传统经皮促渗的方法相比，微针贴片是一种较新的技术，在促进药物经皮递送方面的作用已得到证实，具有广阔的研究前景。作为一种贴片，微针对于患者来说很简单，因为它们的应用类似于绷带或传统的透皮贴剂。微针长度小于1mm，针头呈锥形尖状，可几乎无痛地穿透皮肤的角质层外屏障层并溶解释放药物，从而有效地将多种药物输送到皮肤组织深处，并可进入血流进行全身输送。此外，由于微针经皮给药，药物的药动学发生改变，加速药物吸收进入血液，以达到更快的起效、更易在病灶处富集和更平稳的血药浓度。可溶性微针有不同基质材料，在选择聚合物基质时应考虑生物相容性、降解性、溶解度和力学性能等参数。另外，一般来说，药物释放模式取决于许多因素，包括药物结合亲和力、聚合物材料的分子量和水溶速率。据报道，制备由聚乳酸、聚乙醇酸、麦芽糖或半乳糖组成的微针需要超过140℃的加热步骤，且有些材料机械强度不足。透明质酸是一种水溶性双糖聚合物，注射可用于填充软组织缺损，它自然存在于人体的许多组织中，具有较高的生物相容性。其钠盐在化妆品中应用更广，因此是一种制备微针的理想材料。此外，基于模具的制造工艺相对节约成本，适合大规模生产。虽然以前的研究已经报道了其他秋水仙碱剂型用于经皮给药的情况，例如中国专利申请200710057506.6公开一种“治疗急性痛风的秋水仙碱透皮吸收贴剂”，但起效时间较慢，且原材料复杂。迄今为止，还没有荷载秋水仙碱的微创可溶性聚合物微针贴片递药系统的研究和专利。
技术实现思路
针对当前急性痛风预防和治疗中口服秋水仙碱的胃肠道副作用，本专利技术的目的在于提供一种荷载秋水仙碱的可溶性微针贴片及其制备方法，微针采用聚合物材料，可实现局部快速透皮给药，使用方便，有效避免胃肠道副作用，增加了生物利用度。简言之，本专利技术提供一种具有基底和微针针体阵列的荷载秋水仙碱的微针贴片，微针针体为圆锥形或棱锥形结构，由可溶性聚合物材料制成，所述可溶性聚合物材料为透明质酸或其盐类，秋水仙碱通过与可溶性聚合物材料凝胶化的方式荷载在微针针体内。更具体地，本专利技术提供一种秋水仙碱可溶性微针贴片，其包括微针针体和基底，以及任选的医用胶布，其中微针针体由含有秋水仙碱的体内可溶解聚合物材料制成，而基底由生物相容性材料制成。根据本专利技术，微针针体又称微针阵列，优选采用10×10方形阵列，其三维尺寸和采用的微针数可以依据用药位置和所需剂量灵活调整。根据本专利技术，医用胶布包括医用胶带或其他有粘合力的敷料，彼此含义相同，可交互使用。本专利技术中，微针阵列和其基底由透气防过敏的软性医用胶布支撑，使得微针能够贴敷于皮肤表面。根据本专利技术，微针针体的体内可溶解聚合物材料选自透明质酸或其盐类、聚乙烯醇、壳聚糖、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素；基底的生物相容性材料选自透明质酸或其盐类(例如钠盐)、壳聚糖、琼脂糖、海藻酸盐、麦芽糖、半乳糖、果糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)、胶原蛋白、明胶、蚕丝蛋白、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、聚乙烯吡咯烷酮；优选透明质酸或其盐类(例如钠盐)。本专利技术中，微针针体的作用是载药，并在微针插入皮肤后溶解而释放药物，而基底的作用是支持针体。因此，相比而言，用作基底的聚合物材料更多。根据本专利技术，针体中体内可溶解聚合物材料的分子量范围为10-1000kDa，优选200-400kDa本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种秋水仙碱可溶性微针贴片，其包括微针针体和基底，以及任选医用胶布，其中微针针体由含有秋水仙碱的体内可溶解聚合物材料制成，而基底由生物相容性材料制成。/n

【技术特征摘要】
1.一种秋水仙碱可溶性微针贴片，其包括微针针体和基底，以及任选医用胶布，其中微针针体由含有秋水仙碱的体内可溶解聚合物材料制成，而基底由生物相容性材料制成。


2.权利要求1所述的微针贴片，其中用于针体的体内可溶解聚合物材料选自透明质酸或其盐类(例如钠盐)、聚乙烯醇、壳聚糖、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素；而用于基底的生物相容性材料选自透明质酸或其盐类(例如钠盐)、壳聚糖、琼脂糖、海藻酸盐、麦芽糖、半乳糖、果糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)、胶原蛋白、明胶、蚕丝蛋白、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、聚乙烯吡咯烷酮；优选透明质酸或其盐类(例如钠盐)。


3.权利要求2所述的微针贴片，其中针体中聚合物材料的分子量范围为10-1000kDa，优选200-400kDa，浓度为0.02-0.1g/ml。


4.权利要求2所述的微针贴片，其中基底中生物相容性材料的分子量范围为5-1500kDa，优选200-400kDa，浓度为0.02-0.1g/ml。


5.权利要求1所述的微针贴片，其中针体呈圆锥形或棱锥形。


6.权利要求1所述的微针贴片，其中针体高度为25-1000μm，优选250-900μm，更优选500-700μm，针体底部半径为100-600μm，优选300-500μm，尖端半径小于15μm，优选小于10μm，相邻微针之间间隔0-1000μm，优选300-800μm，基底与微针阵列垂直。


7.权利要求1所述的微针贴片，其中基底不含秋水仙碱，厚度为0.2-1.5mm，优选0.25-0.75mm。

【专利技术属性】
技术研发人员：丁智，刘阳，张峻峰，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32