JAK抑制剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类JAK抑制剂化合物及其用途。具体地，本发明专利技术公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。本发明专利技术还涉及所述化合物在医学方面的应用。明还涉及所述化合物在医学方面的应用。明还涉及所述化合物在医学方面的应用。

JAK inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
JAK抑制剂化合物及其用途
[0001]本申请要求2019年12月30日递交的201911394671.X号中国专利技术专利申请的优先权，该在先申请的全文通过引用并入本文。


[0002]本专利技术提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制Janus激酶(JAK)。本专利技术还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗和/或预防与JAK相关的疾病或病症的药物中的用途。

技术介绍

[0003]蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，并广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性涉及许多疾病，其包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎症疾病、骨病、代谢紊乱及神经病症和神经变性病症(例如阿尔茨海默病)。不适当的激酶活性触发多种生物细胞反应，所述生物细胞反应与涉及上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡和细胞运动性有关。因此，蛋白质激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶点的酶。特别地，细胞蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族在细胞因子信号转导中扮演重要的角色(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人,Genome Biology 2004,5,253)。
[0004]从20世纪90年代初首个JAK被发现以来，JAK抑制剂的开发走过了近30年的历程。JAK是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription；STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。JAK/STAT信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)、酪氨酸激酶JAK和信号转导子和转录激活子STAT。
[0005]许多细胞因子和生长因子通过JAK
‑
STAT信号通路来传导信号，这包括白介素类(如IL
‑
2～7，IL
‑
9，IL
‑
10，IL
‑
15，IL
‑
21等)、GM
‑
CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PRL(催乳素)、EPO(促红细胞生成素)、TPO(促血小板生成素)、PDGF(血小板衍生因子)以及干扰素类(包括IFN
‑
α，IFN
‑
β，IFN
‑
γ等)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
[0006]JAK是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。如上所述，JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们
在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2结构域是“假”激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3
‑
JH7组成一个四合一结构域，调节JAK与受体的结合。
[0007]STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。目前已发现STAT家族的7个成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N
‑
端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C
‑
端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
[0008]JAK
‑
STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究大都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等。
[0009]JAK是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。JAK
‑
1、JAK
‑
2和TYK
‑
2在人体各组织细胞中均有表达，JAK
‑
3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。研究表明：JAK2抑制剂适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)，JAK3的抑制剂适用作免疫抑制剂(例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297)。
[0010]目前，获得FDA、EMA批准的JAK抑制剂有Tofacitinib(托法替尼)、Ruxolitinib(鲁索利替尼)、Oclacitinib(奥拉替尼)等。处于临床中后期的JAK抑制剂有例如Filgotinib、Peficitinib等。
[0011]托法替尼，JAK3抑制剂，由辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准上市，用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎。系首个获批用于RA治疗的口服JAK抑制剂。之后于2013年3月获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。2017年3月16日，辉瑞中国宣布，CFDA已正式批准辉瑞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物：或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中：L为C＝O、O＝S＝O、CH2或连接键；且X1为N或CR
14
；且X2为N或CR
15
；且X3为N或CR
16
；且R
13
为H、C1‑6烷基或者C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、11
‑
15元三环基、C5‑
11
双环烷基、5
‑
11元双环杂烷基，且R
13
被0、1、2、3或4个R1取代；且R
17
选自以下群组：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(C3‑7环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(C6‑
10
芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
N(C1‑4烷基)(C(＝O)C1‑4烷基)、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基；或者R
13
和R
17
以及与它们相连的L和N原子共同形成4
‑
10元杂环烷基,并且所述4
‑
10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
N(C1‑4烷基)(C(＝O)C1‑4烷基)、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基；且R
18
、R
19
各自独立地选自以下群组：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(C3‑7环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(C6‑
10
芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
N(C1‑4烷基)(C(＝O)C1‑4烷基)、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基；或者
R
18
和R
19
以及与它们相连的碳原子共同形成C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基，并且所述C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
N(C1‑4烷基)(C(＝O)C1‑4烷基)、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基；且R2的个数为0、1、2、3或4个，并且各个R2独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)R
12
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、以及7
‑
11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)R
12
)、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)R
12
、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
；且各个R1独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、11
‑
15元三环基、C5‑
11
双环烷基、5
‑
11元双环杂烷基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)R
12
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R3取代，并且其中所述C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R4取代；且R
14
、R
15
、R
16
各自独立地选自H、
‑
OH、
‑
SH、
‑
CN、卤素、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)R
12
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、C1‑4烷基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
N(C1‑4烷基)(C(＝O)C1‑4烷基)、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基的取代基取代；且R3、R4各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
N(R5)(R6)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)R
12
)、
‑
CON(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、以及7
‑
11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(C(＝O)
R
12
)、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)R
12
、
‑
C(＝O)
‑
N(R9)(R
10
)、
‑
N(R
11
)(S(＝O)2R
12
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R9)(R
10
)、
‑
SR
12
及
‑
OR
12
；且R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地是H或选自以下群组：C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑7环烷基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(C3‑7环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(C6‑
10
芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
以及(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基以及C1‑4卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其是式(I)的化合物的同位素标记化...

【专利技术属性】
技术研发人员：路良，
申请(专利权)人：路良，
类型：发明
国别省市：