一种用于治疗胶质瘤的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗胶质瘤的药物及其制备方法。具体而言，所述药物包含3‑甲氧基‑4‑[4‑氧代‑7‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑3,4‑二氢‑咪唑并[5,1‑f][1,2,4]三嗪‑2‑基]‑吡咯烷‑1‑甲酸叔丁酯和可药用载体，并任选地还包含其它用于治疗胶质瘤的活性成分。本发明专利技术还涉及所述药物的制备方法和前述化合物在制备用于治疗胶质瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗胶质瘤的药物及其制备方法
本专利技术涉及神经外科学和肿瘤治疗学领域。更具体地，本专利技术涉及一种新颖的用于治疗胶质瘤的化合物，包含所述化合物的药物，以及所述药物的制备方法。
技术介绍
胶质瘤(glioma)是由于脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的原发性恶性肿瘤，系中枢神经系统中最为常见的原发性肿瘤，其发病率约占颅脑肿瘤的40％～50％，年发病率可达3～8人/10万人。根据其肿瘤细胞形态学与正常脑胶质细胞的相似程度，胶质瘤可进一步分为星型细胞瘤、少枝细胞瘤、室管膜瘤、混合胶质瘤等等亚型。这些不同类型的胶质瘤都具有呈浸润性生长、与周围正常组织的边界不清的特点，故呈现出手术难以彻底清除、复发率高、死亡率高以及治愈率低等态势。除少部分低级别胶质瘤如毛细胞星形细胞瘤(依据WHO分级系统，胶质瘤分为WHOⅠ-Ⅳ级，Ⅰ级和Ⅱ级属于低级别胶质瘤，Ⅲ级和Ⅳ级属于高级别胶质瘤)患者可以通过手术治愈外，大部分胶质瘤患者在接受多种治疗手段后仍极易复发，特别是胶质母细胞瘤患者(WHOⅣ级)，其平均生存时间仅约1年，5年生存率不超过10％，故成为了神经外科学中最为棘手的治疗难题之一。当前，胶质瘤的基本治疗手段仍然集中于手术、放射治疗和化学治疗等传统治疗手段。特别地，目前胶质瘤的治疗仍以外科手术为主要治疗手段，且肿瘤切除程度与患者的预后密切相关。但是，由于胶质瘤本身呈浸润性生长的特点以及脑功能具有特殊性，临床上很难做到真正意义上的生物学全切除。因此，如何在最大限度保护脑功能的前提下最大范围切除肿瘤是胶质瘤手术不得不面对的一个重大问题。放射治疗也是治疗胶质瘤的重要手段。对于高级别胶质瘤，常用放射治疗总剂量为54～60Gy，分割30～33次。但是，对于低级别胶质瘤，有关术后放射治疗的最佳时机和远期放射性神经毒性的风险一直存在争议。在化学治疗领域，替莫唑胺被推荐为是胶质母细胞瘤的标准一线化学治疗药物，也多被用于其它胶质瘤如星形细胞瘤等的一线化学治疗。另外，还已知丙戊酸、开普兰或干扰素α/β可能对替莫唑胺化学治疗和放射治疗有一定的增敏作用。尽管近些年来这些治疗手段发展迅速并且获得了相当显著的进步，但遗憾的是临床治疗效果的提高尚不能令人满意。因此，仍然需要新颖的治疗手段，特别是用于治疗胶质瘤的药物以满足日益增长的临床需求。WO2013/110768A1公开了具有结构I的3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮形式的环状鸟苷酸单磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂、包括3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的药物组合物以及用于制备这些化合物的方法。该专利申请公开了具有结构I的化合物可以用于治疗认知缺损，特别是与神经退行性疾病(如皮质性痴呆或皮质下痴呆)有关的认知缺损。该专利申请还公开了化合物3-甲氧基-4-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参见化合物23，以下简称化合物A)：然而，该专利申请未公开化合物A具体可用于哪些疾病的治疗。
技术实现思路
【本专利技术的目的】本专利技术的一个目的是提供一种能够用于治疗胶质瘤的新颖化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述化合物的药物。本专利技术的又一个目的是提供一种所述药物的制备方法。本专利技术的再又一个目的是提供一种所述化合物的新的制药用途。【本专利技术的技术方案】本申请的专利技术人为开发用于治疗胶质瘤的新颖化合物进行了深入研究。结果，本申请的专利技术人通过实验意外地发现WO2013/110768A1中公开的化合物A具有优异的治疗胶质瘤的活性。以上研究的结果导致本专利技术的技术方案的完成。为此，在本专利技术的第一方面中，提供了一种能够用于治疗胶质瘤的新颖化合物，其是化合物A或其可药用盐：在本专利技术的第二方面中，提供了一种用于治疗胶质瘤的药物，其包含化合物A或其可药用盐和可药用载体，其中所述化合物A具有如下结构：本专利技术对于可药用载体的种类没有特别限制，只要其与化合物A或其可药用盐相容(即，有利于化合物A或其可药用盐发挥其药理学活性并且不会与其发生不利的物理和/或化学上的相互作用)即可。取决于施用途径和药物的具体剂型，可药用载体将包括常规的可药用赋形剂和其它辅助剂等，所述其它辅助剂包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、助悬剂、乳化剂、等渗剂、缓冲剂、分散剂、抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等等。在一个实施方案中，所述化合物A或其可药用盐是配制在所述药物中的唯一活性成分。在一个实施方案中，所述化合物A或其可药用盐与其它用于治疗胶质瘤的活性成分联合配制在所述药物中。本专利技术对于其它用于治疗胶质瘤的活性成分的种类没有特别限制，只要其与化合物A或其可药用盐相容(即，不会与其发生不利的物理和/或化学上的相互作用)即可。例如，所述其它用于治疗胶质瘤的活性成分可以包括替莫唑胺、环己亚硝基脲、羟基脲、福莫司汀、丙卡巴肼、伊马替尼、厄洛替尼、卡铂、长春新碱中的一种或多种。本专利技术的药物可以通过任何适当的途径来施用。例如，可以口服地、肠胃外地(静脉内、肌内或皮下)、脊柱内地和脑池内地施用呈固体(诸如片剂、胶囊、丸剂、粉剂)或液体(诸如溶液、悬浮液或乳液)形式的本专利技术的药物。在一个实施方案中，所述药物含有治疗有效量的化合物A或其可药用盐。在一个优选的实施方案中，所述治疗有效量是0.01-1000mg，优选0.1-100mg，更优选0.5-50mg。在本专利技术的第三方面中，提供了一种所述药物的制备方法，其包括将所述化合物A或其可药用盐和任选的其它用于治疗胶质瘤的活性成分与可药用载体掺合。在本专利技术的第四方面中，提供了所述化合物A或其可药用盐在制备用于治疗胶质瘤的药物中的用途。在一个实施方案中，所述胶质瘤是胶质母细胞瘤。以上实施方案代表了本专利技术的示例性实施方案，但是本专利技术并不限于以上实施方案。具体实施方式提供以下实施例，以使本领域技术人员能够更加清楚地理解本专利技术的特点及效果。但是，这些实施例只是用于举例说明的目的，而绝非对本专利技术的权利要求构成限制。实施例1化合物A对C6神经胶质瘤细胞的体外抑制效应【实验目的】本实施例的目的是以大鼠C6神经胶质细胞瘤细胞为研究对象，考察化合物A对胶质瘤细胞的体外细胞增殖的抑制效应。【实验方法】1、细胞培养大鼠C6神经胶质细胞瘤细胞(注：C6大鼠脑胶质瘤细胞是Benda等诱发的Wistar种系大鼠的脑胶质瘤细胞，这种细胞与人类脑胶质母细胞瘤病理特征一致)购自购自中国典型培养物保藏中心。将C6细胞培养于DMEM培养基中，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中培养传代，所述培养基补充有10％胎牛血清、100kU/L的青霉素和100mg/L的链霉素。2、实验方法将处于对数生长期的C6细胞用磷酸盐缓冲溶液洗涤，再用0.25％胰蛋白酶消化细胞后弃去消化液，计数，调本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗胶质瘤的药物，其包含化合物A或其可药用盐和可药用载体，其中所述化合物A具有如下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗胶质瘤的药物，其包含化合物A或其可药用盐和可药用载体，其中所述化合物A具有如下结构：





2.根据权利要求1所述的药物，其中所述化合物A或其可药用盐是配制在所述药物中的唯一活性成分。


3.根据权利要求1所述的药物，其中所述化合物A或其可药用盐与其它用于治疗胶质瘤的活性成分联合配制在所述药物中。


4.根据权利要求3所述的药物，其中所述其它用于治疗胶质瘤的活性成分选自替莫唑胺、环己亚硝基脲、羟基脲、福莫司汀、丙卡巴肼、伊马替...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁绍栋，孟祥慧，张万里，刘英伟，初金玉，庄亚严，刘魁力，于雪，白吉祥，王书惠，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23