萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺‑多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术通过将萘酰亚胺‑多胺衍生物与环孢素A联合使用，提供了一种萘酰亚胺‑多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。试验结果证明，同单药组相比，联合用药能够显著抑制肝癌细胞的体内转移并明显提高单药组的抗肿瘤活性。同时，同单药组相比，联合给药能够提高荷瘤小鼠的生存率。联合用药后能够显著降低二者剂量，且抗肿瘤效果显著提高，并且对正常肝细胞的毒性低于肝癌细胞。环孢素A和萘酰亚胺‑多胺衍生物6c联合用药可能成为肝癌患者治疗的新方法。

【技术实现步骤摘要】
萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肝癌(livercancer)即肝脏恶性肿瘤，分为原发性肝癌和继发性肝癌。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症死亡的主要原因。肝癌可由慢性感染乙肝(HBV)、丙型肝炎(HCV)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或酒精性脂肪肝炎(ASH)等疾病引起。大多数肝癌发现于长期炎性肝损害和肝硬化患者，通常确诊时已为中晚期。目前，针对肝癌的靶向治疗药物较少。因此，亟需探索新型有效的治疗策略。环孢素A(CyclosporineA，CsA)是由11个氨基酸构成的环状多肽，为钙调磷酸酶抑制剂家族中的一员。环孢素A(CsA)也是一种免疫抑制药物，主要作用于T淋巴细胞，常用于缓解器官移植后的排斥作用，包括肝脏、肾脏、心脏、等移植手术。此外，环孢素A还可用于治疗包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等多种自身免疫性疾病。萘酰亚胺类化合物具有荧光特性，可用于荧光增白剂，荧光染料，荧光化学传感器等。同时，萘酰亚胺类化合物具有包括抗肿瘤在内的广泛的生物学功能。因此，萘酰亚胺类化合物备受科研工作者和药物研发人员的青睐。萘酰亚胺衍生物涉及到的作用机制：(1)进入细胞核，同DNA相结合，抑制D拓扑异构酶的活性，抑制DNA的修复，从而引起DNA损伤；(2)定位于线粒体，诱导线粒体ROS的升高，进而抑制细胞生长和诱导细胞凋亡；(3)定位于溶酶体，调控溶酶体的相关功能，通过诱导自噬性凋亡抑制肿瘤的生长。但是，萘酰亚胺类化合物具有血液毒性、骨髓抑制性，这限制了这类化合物在临床上的应用。因此，需要寻找更为有效和安全的解决方案。近年来，有少量文献报道显示环孢素A具有抗肿瘤活性。专利技术人在现有技术基础上，初步试验发现，在高浓度条件下，单用环孢素A和单用萘酰亚胺衍生物时均具有一定的抗肿瘤效果，但是毒副作用明显。虽然在低浓度条件下，单用环孢素A和单用萘酰亚胺-多胺衍生物时抗肿瘤效果不理想，但联合应用环孢素A和萘酰亚胺-多胺衍生物后可降低二者给药剂量，且能够明显提高其抗肿瘤效果，同时又对正常肝细胞的毒性较低。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题，专利技术人经长期的实践探索，通过将萘酰亚胺-多胺衍生物与环孢素A(CsA)联合使用，提供了一种萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。试验结果证明，将萘酰亚胺-多胺衍生物与环孢素A联合作用于人肝癌细胞和小鼠肝癌细胞，表现出较强的抑制肝癌的活性，且具有较好的协同抑制肿瘤的效果，环孢素A与萘酰亚胺-多胺衍生物联合用药对正常肝细胞没有毒性，表现出对肿瘤细胞的选择性抑制作用，因而具有较好的实际应用价值。本专利技术的另一个目的是提供一种含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物。为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：一种萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。所述萘酰亚胺-多胺衍生物为专利文献(CN105669657B)中实施例5化合物，亦为论文(DaiFujun,LiQian,WangYuxia,GeChaochao,FengChenyang,XieSongqiang,HeHaoying,XuXiaojuan,WangChaojie.Design,Synthesis,andBiologicalEvaluationofMitochondria-TargetedFlavone-Naphthalimide-PolyamineConjugateswithAntimetastaticActivity.[J].Journalofmedicinalchemistry,2017,60(5).)中的化合物6c，为了便于说明，故以下称为化合物6c。具体的，所述萘酰亚胺-多胺衍生物6c的结构式为：具体的，所述肿瘤包括但不限于人结直肠癌、人肺腺癌、人肝癌、人食管癌、人胰腺癌、人前列腺癌、人乳腺癌、人胃癌、人子宫内膜癌、人膀胱癌、人皮肤癌或人血癌。具体的，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A在联合应用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A既可以混合后使用也可以单独分开使用。具体的，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A在联合应用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A一次性添加使用或分多次连续添加使用。具体的，当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A一次性添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A的摩尔比为(0.25-4):1，添加处理时间为12-24h；当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A分多次连续添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A每次添加的摩尔比为(0.05-0.08):1，共连续添加5-12次。优选的，当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A一次性添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A的摩尔比为0.5:1，添加处理时间为24h；当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A分多次连续添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A每次添加的摩尔比为0.08:1，共连续添加12次。本专利技术还提供了萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抑制肝癌细胞增殖或促进其凋亡药物中的应用，所述肝癌细胞为HepG2或SMMC-7721。具体的，萘酰亚胺-多胺衍生物在浓度为5-20μM，环孢素A的浓度在5-20μM时能够抑制癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。优选的，萘酰亚胺-多胺衍生物在浓度为5μM、10μM、20μM，环孢素A的浓度在5μM、10μM、20μM时能够抑制癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。进一步优选的，萘酰亚胺-多胺衍生物在浓度为5μM，环孢素A的浓度在10μM时能够抑制癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。进一步的，本专利技术还提供了萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抑制肝癌鼠源转移模型肿瘤生长药物中的应用。具体的，萘酰亚胺-多胺衍生物在用量为2mg/kg/天，且环孢素A用量为25mg/kg/天时能抑制肝癌鼠源转移模型肿瘤的转移。具体的，所述鼠源采用的小鼠为Balb/c小鼠。进一步的，本专利技术还提供了一种含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物，包括萘酰亚胺-多胺衍生物或其盐，以及环孢素A或其衍生物。具体的，所述含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物中，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A的摩尔比为(0.25-4):1。优选的，所述含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物中，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A的摩尔比为0.25：1或4：1。具体的，所述萘酰亚胺-多胺衍生物结构式为：具体的，所述含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物使用时，在室温条件下，将溶于生理盐水的化合物和溶于二甲基亚砜(DMSO)的环孢素A按照所述比例混合。本专利技术还进一步提供了上述药物组合物的制剂，该制剂由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。本专利技术中环孢素A和萘酰亚胺-多胺衍生物6c联合应用的作用机制：(1)通过上调蛋白cleavedPARP和Bax的表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述萘酰亚胺-多胺衍生物结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述萘酰亚胺-多胺衍生物结构式为：





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于人结直肠癌、人肺腺癌、人肝癌、人食管癌、人胰腺癌、人前列腺癌、人乳腺癌、人胃癌、人子宫内膜癌、人膀胱癌、人皮肤癌或人血癌。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A在联合应用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A一次性添加使用或分多次连续添加使用。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A一次性添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A的摩尔比为：(0.25-4):1，添加处理时间为12-24h；当萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A分多次连续添加使用时，萘酰亚胺-多胺衍生物和环孢素A每次添加的摩尔比为(0.05-0.08):1，共连续添加5-12次。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，萘酰亚胺-...

【专利技术属性】
技术研发人员：代付军，王超杰，谢松强，徐小娟，王玉霞，王森震，戈超超，冯永丽，车得路，范荣辉，曹越，高梦柯，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41