一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种吩嗪‑查尔酮杂合化合物及其制备方法和在制备抗脑胶质瘤药物中的应用，其结构如式(I)所示。相对于现有技术，本发明专利技术提供了一种新的吩嗪‑查尔酮杂合化合物，实验证明其对脑胶质瘤具有显著的抑制作用，在制备抗脑胶质瘤药物上有着广阔的应用空间。此外，本发明专利技术吩嗪‑查尔酮杂合化合物的制备方法新颖，工艺简单。

【技术实现步骤摘要】
一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途，属于新药用化合物

技术介绍
目前中枢神经系统疾病已成为继心血管疾病之后的第二大疾病，然而研发中枢神经系统药物具有极大的挑战，这主要归因于作为人体天然屏障的血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)虽可有效保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害，却也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢，几乎阻挡了100％的大分子药物及大于98％的小分子药物。脑部肿瘤包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间胶质瘤和室管膜瘤)、位于BBB外的脑膜瘤和转移病灶(主要来自肺癌、乳腺癌、恶性黑素瘤、肾癌和结肠癌)。寻找具有特异性强、能有效透过血脑屏障的抗脑瘤药物，已成为当前新药研发的重要课题之一。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服上述问题，本专利技术提供了一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途。技术方案：一种吩嗪-查尔酮杂合化合物，其结构如式(I)所示：其中，n＝2-3，R1和R2独立地选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3。优选，所述R1选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3；R2选自H、卤素或-OCH3；n＝2或3。优选，所述卤素为氟、氯或者溴。本专利技术还提供了所述吩嗪-查尔酮杂合化合物的合成方法，包括以下步骤：其中，n、R1和R2同权利要求1所述；(1)2,5-二羟基对苯二醌和邻苯二胺反应生成2,3-二羟基吩嗪(A)，不需纯化直接用于后续反应；(2)对羟基苯甲醛与化合物(II)，在碱存在下进行反应，结束后酸化析出固体；(3)上述固体不需纯化直接和化合物(III)反应，生成查尔酮衍生物(B)；(4)将2,3-二羟基吩嗪(A)和查尔酮衍生物(B)反应，生成化合物(I)，即为所述吩嗪-查尔酮杂合化合物。优选，步骤(1)中，反应温度为90～110℃，过夜反应；步骤(2)中，在室温下进行反应，反应时间1～3小时；步骤(3)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时；步骤(4)中，在50～70℃下反应，反应时间8～12小时。一种药物组合物，包含所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物。其主要由在治疗上有效的活性组分和药学上可接受的辅料组成，所述的活性组分包括所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物。本专利技术最后提供了所述吩嗪-查尔酮杂合化合物，或所述的药物组合物在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。有益效果：本专利技术提供了一种新的吩嗪-查尔酮杂合化合物，实验证明其对脑胶质瘤具有显著的抑制作用，在制备抗脑胶质瘤药物上有着广阔的应用空间。此外，本专利技术吩嗪-查尔酮杂合化合物的制备方法新颖，工艺简单。具体实施方式以下通过具体的实施例进一步说明本专利技术的技术方案。合成路线如下所示。实施例1：2,3-二羟基吩嗪(A)的合成将2,5-二羟基对苯二醌(1eq.)和邻苯二胺(1.1eq.)溶解在水中，升温至100℃反应过夜，冷却后析出红色晶体即为2,3-二羟基吩嗪(A)，不需进一步纯化直接用于下一步反应。实施例2：查尔酮衍生物(B1)的合成将对羟基苯甲醛(1eq.)与不同取代基的苯乙酮(1eq.)溶解于无水乙醇中，然后加入适量40％的KOH溶液，室温反应1～3个小时后，加0.1M盐酸酸化后析出白色固体，过滤后收集白色固体，不需进一步纯化直接用于后续反应。将所得白色固体(1eq.)和Cs2CO3(0.5eq.)在氮气保护下溶解于DMF中，然后缓慢将二溴丁烷(1eq.)的DMF溶液滴加到反应瓶中，于60℃反应8～12小时，反应完全之后萃取除去DMF，然后柱层析分离得到查尔酮衍生物(B1)。实施例3：查尔酮衍生物(B2)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-异丙基苯乙酮代替苯乙酮。实施例4：查尔酮衍生物(B3)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-二甲氨基苯乙酮代替苯乙酮。实施例5：查尔酮衍生物(B4)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-氟苯乙酮代替苯乙酮。实施例6：查尔酮衍生物(B5)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-氯苯乙酮代替苯乙酮。实施例7：查尔酮衍生物(B6)的合成方法同实施例2，所不同的是用3,4-二氯苯乙酮代替苯乙酮。实施例8：查尔酮衍生物(B7)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-溴苯乙酮代替苯乙酮。实施例9：查尔酮衍生物(B8)的合成方法同实施例2，所不同的是用4-甲氧基苯乙酮代替苯乙酮。实施例10：查尔酮衍生物(B9)的合成方法同实施例2，所不同的是用3,4-二甲氧基苯乙酮代替苯乙酮。实施例11：吩嗪-查尔酮杂合分子(C1)的合成将2,3-二羟基吩嗪(A)(1eq.)和Cs2CO3(0.5eq.)在氮气保护下溶解于DMF中，然后缓慢将查尔酮衍生物(B1)(1eq.)的DMF溶液滴加到反应瓶中，于60℃反应8～12小时，反应完全之后萃取除去DMF，然后柱层析分离得到吩嗪-查尔酮杂合分子(C1)。化合物C1，产率：72％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,2H),7.81-7.76(m,4H),7.69-7.62(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,3H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),6.96-6.91(m,3H),4.10-4.06(m,4H),1.90-1.85(m,4H)；ESI-MSm/z:491[M+H]+.实施例12：化合物C2的合成方法同实施例11，所不同的是用B2代替B1，得化合物C2。产率：68％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.17(m,2H),7.80-7.75(m,4H),7.68-7.64(m,3H),7.52(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.95-6.90(m,3H),5.09-5.04(m,1H),4.12-4.08(m,4H),1.90-1.86(m,4H),1.19-1.13(m,6H)；ESI-MSm/z:533[M+H]+.实施例13：化合物C3的合成方法同实施例11，所不同的是用B3代替B1，得化合物C3。产率：65％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.19(m,2H),7.82-7.77(m,4H),7.65-7.60(m,3H),7.54(d,J＝11.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),6.93-6.88(m,3H),4.11-4.06(m,4H),3.16-3.01(m,6H),1.90-1.85(m,4H)；ESI-MSm/z:534[M+H]+.实施例14：化合物C4的合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吩嗪-查尔酮杂合化合物，其结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种吩嗪-查尔酮杂合化合物，其结构如式(I)所示：



其中，n＝2-3，R1和R2独立地选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3。


2.根据权利要求1所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物，其特征在于，所述R1选自H、-CH(CH3)2、-N(CH3)2、卤素或-OCH3；R2选自H、卤素或-OCH3；n＝2或3。


3.根据权利要求1所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或者溴。


4.权利要求1-3任一项所述的吩嗪-查尔酮杂合化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：



其中，n、R1和R2同权利要求1所述；
(1)2,5-二羟基对苯二醌和邻苯二胺反应生成2,3-二羟基吩嗪(A)，不需纯化直接用于后续反应；
(2)对羟基苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘永健，李志强，
申请(专利权)人：广州格瑞科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44