ACT001在制备治疗帕金森药物和治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用制造技术

本发明专利技术涉及神经退行性疾病的药物研究，具体涉及ACT001在制备治疗帕金森药物和治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用，将ACT001与医药上可接受的辅料制备成药剂。本研究发现，ACT001可有效减缓帕金森症状，以及可以减缓NLRP3炎症小体介导的神经炎。以减缓NLRP3炎症小体介导的神经炎。以减缓NLRP3炎症小体介导的神经炎。

【技术实现步骤摘要】
ACT001在制备治疗帕金森药物和治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用


[0001]本专利技术属于神经退行性疾病的医药领域，具体涉及ACT001在制备治疗帕金森药物和治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用。

技术介绍

[0002]L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)是当前用于治疗帕金森氏病(PD)的主要药物。但是，长期使用L-DOPA会引起严重的副作用，主要表现在使神经元大量损伤与死亡，因为人体中除了多巴胺能神经元外，其他神经细胞缺少对多巴胺的储存和消除反馈机制，当L－DOPA进入人体后被吸收转化成多巴胺，对于非多巴胺能神经元而言，难以储存和消除多巴胺，会引起游离的多巴胺聚集极易被氧化形成醌，进而影响细胞活性。实验证明，其形成的多巴胺醌、多巴醌会与酪氨酸轻化酶(TH)、5－轻色胺轻化酶形成醌蛋白，进而引起帕金森患者在治疗过程中的神经元大量损伤与死亡。目前没有药物能有效地减轻或阻止L-DOPA所引起的副作用。
[0003]炎症小体在炎症相关疾病的发生发展中发挥重要作用，其中NLRP3炎症小体能够被多种病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)激活，进而活化caspase-1，释放成熟形式的IL-1β和IL-18，引起机体的炎症反应，并参与多种疾病的发生发展，包括2型糖尿病、痛风、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、肿瘤、炎症性肠病等。因此，研究NLRP3炎症小体的作用机制不仅有助于加深对炎症性疾病发生发展的认识，也为寻找此类疾病的潜在治疗靶点提供了新的思路
[0004]鉴于NLRP3在神经退行性疾病中的重要作用，其靶向治疗存在一定潜力。但是由于其机制研究尚不完善，而单纯应用NLRP3炎症小体相关的抑制剂等可能会引起系统性反应，带来严重副反应。因此，研究新型治疗方法需要着眼于中枢神经系统中NLRP3激活的特异性通路，探究可能的相关受体或者抑制剂等。

技术实现思路

[0005]本专利技术为解决现有技术中的上述问题，通过研究，专利技术了一种倍半萜内酯类化合物即ACT001在制备治疗帕金森药物和治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用。
[0006]我们希望找到一种与低剂量L-DOPA协同作用的生物活性成分，以达到与大剂量L-DOPA相同的治疗效果。天然活性物质小白菊内酯(PTL)是药用植物小白菊(艾菊)的活性成分，具有抗氧化和抗炎特性。ACT001是二甲基氨基间苯二酚内酯的富马酸盐形式(DMAMCL)，是小白菊内酯的衍生物，具有与PTL相当的效果，但在血浆中显示出更高的稳定性，且价格较低。在我们的研究中，我们将ACT001与L-DOPA结合使用来治疗1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)诱发的小鼠帕金森氏病。具体而言，ACT001显着降低了MPTP治疗小鼠的运动功能障碍和多巴胺能神经退行性疾病。此外，ACT001消除了MPTP诱导的小鼠黑质和纹状
体中α-突触核蛋白过表达，星形胶质细胞活化和白介素1β(IL-1β)的产生。另外，ACT001增加了黑质和纹状体中抗凋亡信号分子Bcl-2的水平和pAkt/Akt比率，并降低了促凋亡信号分子Bax的水平以及Caspase3的激活。
[0007]本专利技术的方案是，一种如下分子式的倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用：本专利技术所述的上述分子式的倍半萜内酯类化合物即为所述的ACT001。
[0008]本专利技术另一优选方案是，所述帕金森是MPTP诱导帕金森综合症。
[0009]本专利技术另一优选方案是，将倍半萜内酯类化合物与医药上可接受的辅料制备成药剂。
[0010]本专利技术另一优选方案是，所述药剂为液体剂、气体剂、固体剂型或半固体剂。
[0011]本专利技术另一优选方案是，所述药剂为注射剂或口服剂。
[0012]本专利技术还提供上述ACT001在制备治疗NLRP3炎症小体介导的神经炎药物上的应用。
[0013]优选地，将ACT001与医药上可接受的辅料制备成药剂。
[0014]更优选地，所述药剂为液体剂、气体剂、固体剂型或半固体剂。
[0015]另一优选方案，所述药剂为注射剂或口服剂。
[0016]通过研究，我们发现，在MPTP诱发的帕金森氏病小鼠中，ACT001和L-DOPA(5mg/kg)共同给药的效果与8mg/kg L-DOPA共同给药的效果相同。因此，这些数据表明L-DOPA+ACT001可用于治疗PD。
[0017]另通过研究，我们的发现首次证明了ACT001减轻了MPTP诱导的PD中NLRP3介导的神经炎症。
附图说明
[0018]图1是本专利技术实施例1总运动距离检测结果图。
[0019]图2是本专利技术实施例1平均速度检测结果图。
[0020]图3是本专利技术实施例1触壁次数检测结果图。
[0021]图4是本专利技术实施例1黑质中TH阳性多巴胺能神经元的免疫染色结果示意图。图5是本专利技术实施例1图5黑质中TH阳性神经元数量的量化结果示意图。
[0022]图6是本专利技术实施例1纹状体中TH阳性纤维的免疫染色结果示意图。
[0023]图7是使用Image Pro Premier软件对纹状体中TH阳性末端进行定量结果示意图。
[0024]图8是通过Western印迹对纹状体中TH和α-突触核蛋白的水平进行定量分析结果图。
[0025]图9通过Western印迹对黑质中TH和α-突触核蛋白的水平进行定量分析结果图。
[0026]图10是通过Western印迹在纹状体中定量分析IL-1β，Bcl-2，Bax和裂解的caspase3表达结果示意图。
[0027]图11是通过Western印迹在黑质中对IL-1β，Bcl-2，Bax和裂解的caspase3表达的定量分析结果图。
[0028]图12是黑质中GFAP的免疫染色结果图。
[0029]图13是黑质中星形胶质细胞所占区域的百分比图。
[0030]图14是在纹状体中对GFAP进行免疫染色结果图。
[0031]图15是纹状体中星形胶质细胞所占区域的百分比图。
[0032]图16A通过Western blot检测纹状体中Akt和磷酸化Akt(Ser473)的表达示意图。
[0033]图16B是纹状体的p-Akt/Akt的蛋白质水平量化示意图。
[0034]图16C是Western blot检测黑质中Akt和磷酸化Akt(Ser473)的表达结果示意图。
[0035]图16D黑质中定p-Akt/Akt的蛋白水平结果示意图。
[0036]图17A是实施例2实验设计的时间表示意图。
[0037]图17B是爬杆测试结果图。
[0038]图17C是后肢紧扣严重程度评分图。
[0039]图17D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下分子式的倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用：2.根据权利要求1所述倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用，其特征是，所述帕金森是MPTP诱导帕金森综合症。3.根据权利要求1所述倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用，其特征是，将倍半萜内酯类化合物与医药上可接受的辅料制备成药剂。4.根据权利要求1所述倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用，其特征是，所述药剂为液体剂、气体剂、固体剂型或半固体剂。5.根据权利要求4所述倍半萜内酯类化合物在制备治疗帕金森药物上的应用，其特征是，所述药剂为注射剂或口服...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯喜增，刘倩倩，张绍智，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：