多环不饱和缩酮化合物及其合成方法技术

本发明专利技术提出了芳香聚酮类天然产物Anthrabenzoxocinones及其类似物的合成方法，包括芳香聚酮类天然产物ABX-A、ABX-E、ABX-C、BABX、多环不饱和缩酮化合物如式12合成方法。以式1化合物和式2化合物发生分子间狄尔斯-阿尔德反应制备式3化合物，再将式4化合物酚羟基分别用溴化苄和氯甲基加醚试剂保护制备式6化合物；式3化合物与式6化合物通过亲核加成反应以及分子内杂狄尔斯-阿尔德反应得到式7化合物，式7化合物通过氧化再与芳基醛式11化合物发生钛酸四异丙酯介导的光催化的狄尔斯-阿尔德反应得到式13，随后经氧化芳构化得到式15，再经脱保护及在苯环上选择性氯代等方法得到产物ABX-A、ABX-C、ABX-E、BABX及相关类似物。本发明专利技术合成路线设计合理，原料便宜易得，易于大量制备，关键反应中间体易于修饰，为后续药物化学研究奠定基础。化学研究奠定基础。

【技术实现步骤摘要】
多环不饱和缩酮化合物及其合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学及有机合成领域，具体涉及芳香聚酮类天然产物ABX-A、ABX-C、 ABX-E、BABX以及多环不饱和缩酮化合物、以及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物。ABX-A则是由Suda等人从紫黑链霉菌A24566分离得到。ABX-C、ABX-E则是由瞿旭东等人通过组合生物学的方法分离得到；而BABX 是由Singh等人在2005年从土壤链霉菌MA6657中分离得到。据初步的研究表明, Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物均对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌表现出良好的活性。据初步的研究表明,Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物均对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌表现出良好的活性。例如， ABX-A对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内革兰氏阳性菌表现出良好的生物活性,其MIC 分别为3.13μg/mL。例如，ABX-C对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌表现出良好的生物活性,其MIC分别为0.89μg/mL、1.94μg/mL。多环不饱和缩酮化合物结构通常具有良好的生物活性，如，ABX-A、ABX-C、ABX-E、BABX对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内革兰氏阳性菌均表现出良好的生物活性。
[0003]结构如下：
[0004][0005]至目前尚未见有关于Anthrabenzoxocinones类天然产物的全合成的相关报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术首次创新提出了芳香聚酮类天然产物Anthrabenzoxocinones及其类似物的合成方法，包括ABX-A、ABX-C、ABX-E、BABX、多环不饱和缩酮化合物及其合成方法和应用，从而实现了芳香聚酮类天然产物及其类似物的合成，克服了现有技术存在的问题。本专利技术合成方法简洁高效，不仅在步骤上简洁高效有利于天然产物的大量制备，而且还有利于天然产物衍生物的合成，这将为后续药物化学研究奠定一定的基础。
[0007]本专利技术提出了一种芳香聚酮类化合物天然产物ABX-A的合成方法，以式1化合物为起始原料和式2化合物发生分子间狄尔斯-阿尔德反应得到片段式3化合物，式4化合物酚羟基分别用溴化苄和氯甲基加醚试剂保护制备片段式6化合物；将片段式3化合物与式6化合
物发生亲核加成反应以及分子内杂狄尔斯-阿尔德反应制备片段式7化合物；式7化合物通过氧化生成式12化合物，所述片段式12化合物和芳基醛式11化合物发生钛酸四异丙酯介导的光催化的狄尔斯-阿尔德反应得到片段式13化合物，随后经氧化芳构化得到片段式15化合物，再经脱保护及在苯环上选择性氯代等得到所述芳香聚酮类化合物ABX-A。
[0008]所述合成方法的具体路线如下：
[0009][0010]其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R2为C1-C10 烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R3为C1-C10烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基，R4为C1-C10 烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基，R5为C1-C10烷基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基，R6为C1-C10烷基，X为卤素。
[0011]其中，从式1化合物至化合物式15化合物的合成路线及步骤，如下所示：
[0012]a)式1化合物和式2化合物混合均匀，100℃下反应，得到狄尔斯-阿尔德反应产物式3 化合物；
[0013]b)式4化合物在丙酮作为溶剂、室温的条件下加入碳酸钾，室温反应，再加入4-甲基苯磺酰氯，加热回流，冷却至室温，加入氯甲基甲醚，室温反应，得到式5化合物；
[0014]c)式5化合物在四氢呋喃作为溶剂、0℃的条件下加入钠氢，0℃反应，再加入溴化苄， 50℃反应，得到式6化合物；
[0015]d)式6化合物在四氢呋喃作为溶剂、0℃的条件下加入正丁基锂，0℃反应，再加入式3 化合物，0℃反应，加入2N盐酸，调pH为酸性，50℃反应，得到式7化合物；
[0016]e)式8化合物在二氯甲烷作为溶剂、0℃的条件下加入三溴化硼，室温反应，得到脱甲基的式9化合物；
[0017]f)式9化合物在乙腈作为溶剂、0℃的条件下加入N,N-二异丙基乙胺，再加入氯甲基甲醚，室温反应，得到式10化合物；
[0018]g)式10化合物在四氢呋喃作为溶剂、0℃的条件下加入碳酸钾，再加入碘甲烷，室温反应，滤除碳酸钾固体，再加入6N盐酸，50℃反应，经简单后处理，得到粗产物，粗产物溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入咪唑、4-二甲氨基吡啶、三异丙基氯硅烷，室温反应，得到式11化合物；
[0019]h)式7化合物在二氯甲烷作为溶剂、0℃的条件下加入戴斯马丁氧化剂，室温反应，得到式12化合物；
[0020]i)式12化合物在无水二氧六环作为溶剂、室温的条件下加入式11化合物，再加入钛酸四异丙酯，用紫外光照射，得到式13化合物；
[0021]j)式13化合物在二氯甲烷作为溶剂、室温的条件下加入戴斯马丁氧化剂，室温反应，得到式14化合物；
[0022]k)式14化合物在甲苯作为溶剂、室温的条件下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌， 80℃反应，得到所述式15化合物。
[0023][0024]其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R2为C1-C10 烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R3为C1-C10烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基；R4为C1-C10 烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基；R5为C1-C10烷基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基，R6为C1-C10烷基，X为卤素。
[0025]其中，从式15化合物至化合物ABX-A的合成路线及步骤，为：
[0026][0027]其中，R2为C1-C10烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R5为C1-C10烷基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R6为C1-C10烷基。
[0028]所述步骤为：
[0029]l)所述式15化合物在四氢呋喃作为溶剂、室温的条件下加入碘化镁，70℃反应，得到式 16化合物；
[0030]m)式16化合物在四氢呋喃作为溶剂、0℃的条件下加入四丁基氟化胺，室温反应，得到式17化合物；
[0031]n)式17化合物在甲醇作为溶剂、室温的条件下加入氯化钯，氢气氛围下室温反应，得到所述式ABX-A化合物。
[0032]在一具体实施方案中，所述合成路线包括如下步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式12所示的多环不饱和缩酮化合物，其特征在于，所述化合物式12结构如下：所述式12中，R2为C1-C10烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基。2.如权利要求1所述的式12所示的多环不饱和缩酮化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下：由式7化合物经氧化得到所述式12化合物；或，由式3化合物与式6化合物发生亲核加成反应及杂狄尔斯-阿尔德反应得到式7化合物；所述式7化合物再经氧化得到式12化合物；或，由式1化合物和式2化合物发生狄尔斯-阿尔德反应得到式3化合物；所述式3化合物与式6化合物发生亲核加成反应及杂狄尔斯-阿尔德反应得到式7化合物；所述式7化合物再经氧化得到式12化合物；或，由式1化合物和式2化合物发生狄尔斯-阿尔德反应得到式3化合物；由式4化合物经化合物5生成式6化合物；所述式3化合物与所述式6化合物发生亲核加成反应及杂狄尔斯-阿尔德反应得到式7化合物；所述式7化合物再经氧化得到式12化合物；其中，R1为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；R2为C1-C10烷基、苄基、对甲氧基苯甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基；X为卤素。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式1化合物和式2化合物混合均匀后100℃反应5小时，即可得到狄尔斯-阿尔德反应产物式3化合物；其中，其物质的量的比为式1化合物：式2化合物＝1：1。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式4化合物在丙酮作为...

【专利技术属性】
技术研发人员：江德鲁，张权，杨鲍潮，辛坤云，陈彦宇，何海兵，高栓虎，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：