一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法技术

本发明专利技术公开了一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法，该方法以氯乙酸、L

【技术实现步骤摘要】
一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法


[0001]本专利技术涉及卡非佐米的合成，具体涉及一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的新方法，属于药物合成化学


技术介绍

[0002]卡非佐米(Carfilzomib)是一种高选择性、不可逆的泛素
‑
蛋白酶体通路抑制剂，可特异持续地抑制蛋白酶体，有效诱导肿瘤细胞凋亡。卡非佐米是继硼替佐米后在全球范围内获得批准的第二个蛋白酶体抑制剂，也是美国食品与药物管理局(FDA)近几年来批准的第一个多发性骨髓瘤治疗药物(Nat.Prod.Rep.2013,30,600
‑
604)。与第一代的硼替佐米相比，卡非佐米的治疗范围更宽、选择性更高、毒副作用更小及耐药性更低，尤其是不会引起类似于硼替佐米所导致的外周神经病变(Blood2013,121,893
‑
897)，因此受到了医学界，药学界乃至化学界的广泛关注。
[0003]由于卡非佐米的重要性，近些年来，其合成的方法受到了许多关注。卡非佐米是由3个氨基酸和2个氨基酸衍生物组成的五肽，常见本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法，其特征在于：所述具有结构式(III)的卡非佐米是以具有结构式(I)的水溶性炔酰胺作为缩合剂、以氯乙酸为起始原料，先依次与L
‑
高苯丙氨酸叔丁酯、L
‑
亮氨酸叔丁酯、L
‑
苯丙氨酸叔丁酯进行缩合、脱除羧基保护反应后，再依次与(2S)
‑2‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
[(2R)
‑2‑
甲基环氧乙烷基]
‑1‑
戊酮和吗啉进行反应后制备获得的；其中，具体结构式(I)的水溶性炔酰胺和具有结构式(III)的卡非佐米如下所示：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：1)首先将氯乙酸与具有结构式(I)的水溶性炔酰胺进行活化反应，然后再与L
‑
高苯丙氨酸叔丁酯进行缩合反应，脱除叔丁基保护后获得化合物A；2)继续将化合物A与具有结构式(I)的水溶性炔酰胺进行活化反应，然后再与L
‑
亮氨酸叔丁酯进行缩合反应，脱除叔丁基保护后获得化合物B；3)继续将化合物B与具有结构式(I)的水溶性炔酰胺进行活化反应，然后再与L
‑
苯丙氨酸叔丁酯进行缩合反应，脱除叔丁基保护后获得化合物C；4)继续将化合物C与具有结构式(I)的水溶性炔酰胺进行活化反应，然后再与具有结构式(IV)的(2S)
‑2‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
[(2R)
‑2‑
甲基环氧乙烷基]
‑1‑
戊酮进行缩合反应，获得具有结构式(II)的中间体；5)继续将具有结构式(II)的中间体与吗啉进行反应，获得具有结构式(III)的卡非佐米；其中，具有结构式(II)的中间体和具有结构式(IV)的(2S)
‑2‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
[(2R)
‑2‑
甲基环氧乙烷基]
‑1‑
戊酮如下所示：3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：将氯乙酸和具有结构式(I)的水溶性炔酰胺溶于第一溶剂中，并进行活化反应；待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入第二溶剂和L
‑
高苯丙氨酸叔丁酯进行缩合反应；待反应完全以后，向体系中加入脱保护试剂进行脱保护反应，脱除叔丁基后，再经过萃取、重结晶后得到化合物A。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤2)具体为：将化合物A和具有结构式(I)的水溶性炔酰胺溶于第一溶剂中，并进行活化反应；待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入第二溶剂和L
‑
亮氨酸叔丁酯进行缩合反应；待反应完全以后，向体系中加入脱保
护试剂进行脱保护反应，脱除叔丁基后，再经过萃取、重结晶后得到化合物B。5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)具体为：将化合物B和具有结构式(I)的水溶性炔酰胺溶于第一溶剂中，并进行活化反应；待反应完全以后，除去第一溶剂，然后加入第二溶剂和L
‑
苯丙氨酸叔丁酯进行缩合反应；待反应完全以后，向体系中加入脱保护试剂进行脱保护反应，脱除叔丁基后，再经过萃取、重结晶后得到化合物C。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)具体为：将化合物C和具有结构式(I)的水溶性炔酰胺溶于第一溶剂中，然后加入(2S)
‑2‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
[(2R)
‑2‑
甲基环氧乙烷基]
‑1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军锋，刘涛，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：