具有过滤器的生物反应器制造技术

一种细胞袋生物反应器包括提供多个多孔隔膜以限定过滤器腔的堆叠式过滤器。另外，细胞袋生物反应器内的过滤器可被拴系，以便帮助在生物反应器操作期间维持过滤器的各个隔膜被润湿。被润湿。被润湿。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有过滤器的生物反应器


[0001]本专利技术涉及生物处理技术的领域。更具体地，本专利技术涉及具有设置于其中的一个或多个过滤器的生物反应器。

技术介绍

[0002]进行用于生产再生医药的细胞培养，其目的是采集可随后注射到患者体内的细胞。细胞的健康和活力是至关重要的。细胞需要在受控条件下增殖并且被供给以营养物来生长。一种在商业上成功的一次性生物反应器系统使用放置于可摇摆平台上的柔性细胞袋生物反应器。生物反应器部分地利用液体细胞培养基填充，并且，感兴趣的细胞被引入到生物反应器中。培养基和细胞仅接触定位于摇摆平台上的预消毒、一次性的腔室。平台的摇摆运动引发培养流体中的波浪，并且由此提供持续的混合和氧转移，从而造成用于细胞生长的稳健环境。生物反应器不要求清洁或消毒，并且提供操作简易性和免于交叉污染的保护。
[0003]灌注生物反应器通过以下方式而使细胞生长：连续地为生物反应器供给新鲜的细胞培养基，以便将用过的细胞培养基全部更换，同时在生物反应器中维持细胞培养基的体积恒定。细胞达到稳定增殖状态，并且可维持于该状态达数周，直到实现所要求的细胞密度为止。灌注生物反应器典型地采用位于生物反应器内的过滤器，以用于从生物反应器过滤出用过的细胞培养基和抑制细胞生长的有毒的细胞代谢物两者，同时在生物反应器内保留健康且活的细胞。
[0004]在US9017997B2中公开了一种类型的灌注生物反应器，其中，过滤器附连到生物反应器的底壁的内表面，并且因而不会漂浮于培养基的表面上。过滤器的这种放置防止过滤器由于扭转或粘贴到生物反应器的壁而被损坏。然而，过滤器可容易被堵塞并且淤塞。类似地，WO2012/158108A1公开了一种用于在微载体上培养细胞的灌注生物反应器，其中，过滤器固定到生物反应器的壁的内表面。此外，WO2015/034416A1公开了一种具有适合于细胞的渗析培养的内部渗析模块的生物反应器。渗析隔间形成为可自由地移动的成捆的中空纤维隔膜、附接到袋的内壁的小袋、自由地移动的小袋或固定到袋的内壁的隔膜片材。
[0005]在WO2017/055059A1中公开了另一种灌注生物反应器，其中，过滤器由过滤器保持装置保持。过滤器保持装置附接到生物反应器的内壁，使得在过滤器与生物反应器的内壁之间存在有限的空间，并且，在生物反应器中提供的液体培养基可流动于过滤器的两侧上。虽然过滤器保持装置的这种布置引起交叉流动过滤效果，但由于过滤器与生物反应器的内壁之间的有限的空间，该布置在减少过滤器的堵塞和淤塞的方面相当受限。
[0006]在US6544788中所公开的灌注生物反应器中，灌注过滤器构造成在生物反应器的摇摆运动期间在液体细胞培养基的顶部上自由地移动。图1描绘在这样的现有技术中使用的典型的过滤器10。过滤器10采用堆叠材料设计，其中，多孔平面隔膜12形成堆叠件的底表面，相对刚性的平面网14形成中间层，并且，不透流体的平面薄膜16形成顶层。网14在限定于隔膜12和薄膜16的相对的表面之间的过滤器腔15内延伸。薄膜16用于支撑多孔隔膜12，并且包括排空端口18，排空端口18作为用于使通过隔膜12朝上过滤到过滤器腔15中的废物
材料经由从端口18延伸到形成于生物反应器的顶表面上的端口的细长中空管道20来从过滤器10向外被指引的途径。过滤器10通过排空管道20而拴系到生物反应器的顶表面。生物反应器的摇摆运动通过由过滤器相对于细胞培养基的切向运动产生的湍流来防止过滤器由于任何碎片的侵蚀而堵塞。然而，由于过滤器构造成自由地移动，因而这可导致过滤器的扭转和转动，由此损坏过滤器。该设计还可引起过滤器粘贴到生物反应器的内壁，因而损害细胞培养基的气体交换和过滤。而且，在过滤器漂浮于细胞培养基的表面上时，如果整个隔膜表面未湿透，则灌注过程可能失败。例如，如果过滤器隔膜屈曲，则使得整个隔膜未完全地暴露于细胞培养基。排空泵然后还将抽吸空气而非仅仅细胞培养基，这可导致利用空气而非用过的细胞培养基对废物收集袋逐渐进行充胀以及导致可变灌注速率。通过过滤器拉动空气的该现象被称为
‘
冒泡
’
。冒泡的减轻可能要求在生物反应器袋部分地装满流体时通过生物反应器袋而人工地按压于过滤器上，以便使过滤器完全地浸没，或改变该过程，以便利用流体完全地填充生物反应器袋，以便在启动生物反应器过程之前取回流体之前，使过滤器浸没并且完全地被润湿。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供在过滤器堆叠件的两个主要表面而非仅单侧处将多孔隔膜并入的堆叠式过滤器设计。该设计允许过滤器的总体占用面积的减小，因为废物可从顶部隔膜表面和底部隔膜表面两者被泵送通过，即，废物可从过滤器上方和下方两者被抽吸。另外，通过将两个隔膜维持于润湿状态，过滤器设计减轻空气被泵送通过的可能性，因为任何润湿区域都将会将流体拉动到过滤器堆叠件中并且然后从细胞袋生物反应器向外拉动。
[0008]在其中细胞被灌注的细胞扩增操作期间，本专利技术的过滤器可允许流体更大程度地暴露于隔膜表面并且因此允许从生物反应器泵送的将被准许进入过滤器中的废物的体积增大。另外，过滤器尺寸的优化也可减小过滤器在生物反应器中的总体占用面积。此外，通过将端口放置于过滤器堆叠件的底部而非顶部上，过滤器设计降低空气被泵送通过的可能性，因为任何润湿区域都将会将流体拉动到过滤器堆叠件中并且拉动到底侧端口。
[0009]本专利技术进一步提供一种从细胞袋生物反应器的底表面拴系的灌注过滤器，因而提供位于流体体积内的用于过滤器的锚定点。控制系绳的长度将允许过滤器贯穿培养过程保持被润湿，这减轻过滤器漂浮到表面并且过滤器的部分未暴露于流体或以其它方式湿透的风险。
[0010]备选地，本专利技术可通过选择性地将废物管道拴系到生物反应器袋的底表面而将过滤器拴系到生物反应器袋的底部，从而允许管道接近过滤器的部分从底表面上升，以便将过滤器维持于生物反应器腔室的预限定的受约束体积内，使得过滤器的隔膜保持被润湿。
[0011]合乎期望地，将在细胞治疗和生物处理应用中使用本专利技术的过滤器和系绳，以便使过滤器漂浮于培养体积的顶表面上并且吸入空气的风险最小化。本专利技术减小风险和对于贯穿该过程人工地操纵生物反应器的需要。此外，由于本专利技术避免人工地操纵袋以确保润湿或改变要求生物反应器在充胀之前利用液体填充的单元操作的需要，因而可简化使用者过程。
附图说明
[0012]图1示出现有技术的生物反应器过滤器的横截面视图。
[0013]图2示出本专利技术的过滤器的仰视斜视图。
[0014]图3示出通过线X
‑
X截取的图2的生物反应器过滤器的横截面视图。
[0015]图4示出图2的过滤器的仰视分解视图。
[0016]图5示出具有本专利技术的过滤器的细胞袋生物反应器的俯视斜视图。
[0017]图6描绘作为生物反应器系统的部分的摇摆平台上的本专利技术的细胞袋生物反应器。
[0018]图7示出采用到本专利技术的过滤器的系绳的本专利技术的细胞袋生物反应器的侧视图。
[0019]图8示出在生物反应器过滤器下方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生物反应器，包括：柔性生物反应器壁，其限定生物反应器腔室，所述壁进一步限定通过所述壁的生物反应器端口；开放生物反应器端口配件，其在所述生物反应器端口处固定到所述生物反应器壁；过滤器，其设置于所述生物反应器腔室内，所述过滤器包括：叠置的第一平面多孔隔膜和第二平面多孔隔膜，其沿周界结合到彼此，以便在其之间限定过滤器腔，基本上平面的开放网，其设置于所述过滤器腔中，其中，所述第一多孔隔膜和所述第二多孔隔膜中的一个限定通过其的开放孔口，以及开放出口端口配件，其在所述开放孔口处固定到所述过滤器；细长中空管道，其具有附连到所述过滤器的所述出口端口配件的第一部分和附连到所述生物反应器端口的第二部分，使得所述过滤器腔与所述生物反应器端口流体连通。2.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述第一多孔隔膜限定所述开放孔口。3.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述生物反应器端口配件固定到所述第一隔膜，以便延伸通过所述生物反应器端口。4.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述管道在所述出口壁上密封地延伸通过所述端口配件。5.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述生物反应器端口位于所述生物反应器的下侧上。6.根据权利要求5所述的生物反应器，其特征在于，所述生物反应器端口围绕所述生物反应器腔室的横向中心线定位。7.根据权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，所述生物反应器端口位于由所述生物反应器壁形成的接缝下方。8.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述管道帮助将所述过滤器的移动限制于所述生物反应器腔室的预限定的受约束体积。9.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述生物反应器端口定位于所述过滤器下方，使得在所述生物反应器腔室进一步包括给定量的流体时，所述管道的长度将保持所述过滤器浸没。10.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述管道的部分附连到所述生物反应器壁的位于所述过滤器下方的部分，由此所述管道的从所述生物反应器壁延伸到所述过滤器的自由部分进一步作为用于所述过滤器的系绳而操作，以在所述生物反应器腔室进一步包括给定量的流体时，保持所述过滤器浸没。11.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，进一步包括至少一个柔性系绳，所述至少一个柔性系绳具有附连到所述过滤器和位于所述过滤器下方的所述生物反应器壁的相对的端部，由此将所述过滤器柔性地拴系到所述生物反应器腔室，以便允许所述过滤器在所述生物反应器腔室的预限定的受约束体积内移动。12.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，进一步包括至少一个细长柔性系绳，所述至少一个细长柔性系绳具有附连到所述生物反应器壁的第一端部和附连到所述系
绳的主体的相对的第二端部，所述系绳在所述相对的端部之间延伸，由此所述系绳限定所述管道所穿过的开放通路。13.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，进一步包括至少一个细长柔性系绳，所述至少一个细长柔性系绳具有附连到所述生物反应器壁的相对的第一端部和第二端部，由此所述系绳和生物反应器壁限定所述管道所穿过的开放通路。14.根据权利要求8所述的生物反应器，其特征在于，所述受约束体积与所述生物反应器腔室的内表面隔开，使得在所述生物反应器的操作期间，所述过滤器不触碰所述生物反应器腔室的内表面。15.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，所述网提供用于从所述过滤器腔引导废物的位于各个多孔隔膜与所述管道之间的多个流动路径。16.根据权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，进一步包...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：环球生命科技咨询美国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：