含有免疫调节剂的缓释药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术关于一种具有高药物脂质比及高包埋效率的药物组合物，所述药物组合物包含至少一脂质体及用于治疗自体免疫疾病的治疗剂。所述药物组合物改善药物动力学图谱及维持治疗剂的释放。本发明专利技术亦提供使用本文所揭露的药物组合物用于治疗自体免疫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有免疫调节剂的缓释药物组合物及其用途本申请案主张2018年10月17日提交的美国专利申请号62/746,810的效益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术是针对一种包含免疫调节剂并使用至少一捕获剂的具有高药物脂质比(drugtolipidratio)及高包埋效率(encapsulationefficiency)的缓释药物组合物。此药物组合物的高药物脂质比、高包埋效率及药物组合物持续的释放图谱(releaseprofile)减少施予的频率、增加患者顺从性(patientcompliance)并改善治疗效果(therapeuticoutcome)。
技术介绍
1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)受体激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)，已被核准用于治疗自体免疫疾病，例如多发性硬化症(multiplesclerosis)，包含多发性硬化症的复发性形式(relapsingformsofmultiplesclerosis，RMS)，S1P受体激动剂经口服投予，而其最主要的顾虑为S1P受体的促效作用可能导致心搏徐缓(bradycardia)。考虑到这种潜在的致命心脏事件，接受芬戈莫德第一剂的病患，在给药后至少6小时内需要受健康管理专业人员的监控(需事审(芬戈莫德)包装说明书)。因而开发使心脏副作用最小化、增进药物耐受性和减轻剂量调整的需求的剂型是有所助益的。此外，延长释放的配方以减少S1P受体激动剂的剂量或给药频率也将有利。脂质体已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)或远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。尽管文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高药物脂质比或高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(ProcNatlAcadSciUSA.2014；111(6):2283-2288以及DrugMetabDispos.2015；43(8):1236-45)。Mao等人使用被动装载法及溶剂注射方法揭示包含蛋卵磷脂、胆固醇以及DSPE-PEG2000(Nanomed.2014；10(2):393–400)的脂质体芬戈莫德配方。此脂质体的直径为157.5nm，具85.2％的包埋效率，且最终药物脂质比(D/L)为0.11。然而，被动装载限制了可包埋进脂质体的药量。对于具有高药物脂质比及高药物包埋效率以降低免疫调节剂的给药频率并改善治疗效果的缓释配方仍存在未被满足的需求。本专利技术解决此需求以及其他需求。
技术实现思路
在一实施例中，提供一缓释药物组合物，包含(a)至少一脂质体，其包含双层膜；(b)捕获剂；以及(c)免疫调节剂，其中该双层膜包含至少一脂质，且该免疫调节剂对该脂质的摩尔比值大于或等于大约0.2。根据本专利技术的另一实施例，提供用以治疗自体免疫疾病的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的药物组合物的步骤。亦提供本文所描述的药物组合物在制造用于治疗自体免疫疾病的药物的用途。进一步提供于个体中用于治疗自体免疫疾病的药物，其包含本文所描述的药物组合物的治疗有效剂量。在本专利中所使用的用语“专利技术(invention)”、“该专利技术(theinvention)”、“此专利技术(thisinvention)”以及“本专利技术(thepresentinvention)”意于广泛指的是本专利及下列的权利要求的所有申请标的。包含这些用语的叙述应理解为不限制本文所描述的申请标的、或不限制下列权利要求的含义或范畴。通过本专利涵盖的本专利技术的实施例系通过下列权利要求定义，而非此
技术实现思路
。此
技术实现思路
为本专利技术各种态样的高层次概述(high-leveloverview)，并引导进一步描述于下列实施方式的段落中的部分概念。此
技术实现思路
不意于定义所请申请标的的关键或必要特征，亦非意于用在单独使用而定义所请申请标的的范畴。申请标的应通过参考说明书全文、任何或所有图式及各权利要求合适的部分而理解。可通过参照说明书的其余部分及图式进一步理解本专利技术的本质及优点。附图简述第1图显示实例1的芬戈莫德脂质体及游离芬戈莫德的体外释放曲线的折线图。第2图显示于大鼠经静脉内注射游离芬戈莫德或芬戈莫德脂质体配方及皮下注射芬戈莫德脂质体配方后的血浆芬戈莫德浓度折线图。实施方式除非本文中另行明确地表示，否则如上及本揭露全文所采用的下列用语，“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”等单数型式包含复数型式。本文的所有数字可被理解成通过“大约(about)”修饰。如本文所用，用语“大约(about)”指的是特定值±10％的范围。如本文所用，用语“有效剂量(effectiveamount)”指的是引起免疫调节作用(例如减轻自体免疫疾病的症状及/或病征)的药物组合物的剂量。用语“有效剂量(effectiveamount)”及“治疗有效剂量(therapeuticallyeffectiveamount)”可互换使用。用语“免疫调节剂”以及“用以治疗自体免疫疾病的一治疗剂”可互换使用，且均指可引起免疫调节作用以减轻自体免疫疾病的症状及/或病征的治疗剂。如本文所用，用语“治疗(treating)”、“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包含预防(preventative)(例如，预防(prophylactic))、舒缓(palliative)及治疗方法(curativemethods)、用途或结果。用语“治疗(treatment)”或“治疗(treatments)”亦可指的是组合物或药物。本申请案全文中，治疗(bytreating)意指如通过所属领域已知技术侦测的减轻或延缓一种或多种自体免疫疾病的症状或病征、或完全改善(amelioration)自体免疫疾病的方法。所属领域已知技术可用于评估自体免疫疾病及其症状，其包含但不限于：红血球沉淀率、C反应蛋白浓度、抗环瓜胺酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody)、抗核抗体以及X光。因此，可以为减少大约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％，或是任何在其之间减少的数值。本文所用的“自体免疫疾病(auto-immunedisease)”是一群包含但不限于桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、全身性及皮肤形式的红斑狼疮(systemicand本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(a)至少一脂质体，其包含双层膜，其中该双层膜包含至少一脂质；/n(b)捕获剂；以及/n(c)免疫调节剂，/n其中该免疫调节剂对该脂质的摩尔比值大于大约0.2。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181017 US 62/746,8101.一种药物组合物，其包含：
(a)至少一脂质体，其包含双层膜，其中该双层膜包含至少一脂质；
(b)捕获剂；以及
(c)免疫调节剂，
其中该免疫调节剂对该脂质的摩尔比值大于大约0.2。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质体的平均粒径系从大约50nm至20μm。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该双层膜进一步包含胆固醇。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其中在该双层膜中，该胆固醇的摩尔百分比为大约20％至大约55％。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该脂质为第一脂质以及第二脂质的混合物。


6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该第一脂质系选自基本上由PC、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其组合所组成的群组，且该第二脂质系选自基本上由磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其组合所组成的群组。


7.如权利要求5所述的药物组合物，其中在该双层膜中，该第一脂质的摩尔百分比为大约40-79.9％，且在该双层膜中，该第二脂质的摩尔百分比为大约0.1-10％。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中该捕获剂系选自由蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammoniumsucroseoctasulfate)、硫酸铵(ammoniumsulfate)、磷酸铵(ammoniumphosphate)、硫酸葡聚糖(dextransulfate)及其组合物所组成的群组。


9.如权利要求8所述的药物组合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约为10至200mM。


10.如权利要求8所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，沃尔特高特尼，方元成，高颢文，林宜谕，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，TLC生物医药公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71