一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式如通式I所示：

【技术实现步骤摘要】
一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物合成领域，主要涉及一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种含氮环的氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和在医学上的应用。
技术介绍
恶病质是一种进行性消耗综合征，伴随消瘦、贫血、精神衰颓等全身机能衰竭的现象，多由癌症和其他严重慢性病(如慢性肺阻、慢性心力衰竭、艾滋病等)引起，其中由肿瘤引起的恶病质被称之为肿瘤恶病质。肿瘤恶病质(Cancercachexia)是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，是导致众多肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的防治已成为恶性肿瘤多学科综合治疗的重要组成部分，正受到越来越多的关注。肿瘤恶病质是由肿瘤细胞产物及机体释放的细胞因子共同引起的以全身代谢紊乱、进行性肌肉及脂肪消耗、体重下降、全身脏器进行性衰竭为特征的一种消耗综合征，最主要的特征是骨骼肌萎缩所带来的病人体重的明显下降。在晚期肿瘤患者中，肿瘤恶病质的发生率高达50％-80％，其中乳腺癌和白血病患者发生率为40％，肺癌、结肠癌和前列腺癌患者发生率为50％，而胃癌和胰腺癌患者发生率高达80％，约20％的肿瘤患者直接死于由恶病质引起的心肺功能衰竭，故肿瘤恶病质是导致众多肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的发生不仅削弱了化疗、放疗的效果，缩短生存期，同时也会严重影响患者的生存质量。肿瘤恶病质发病机制十分复杂，缺乏有效的治疗手段，目前并没有抗肿瘤恶病质相关的药物上市，临床上只能采取加强患者营养摄入的方式延缓肿瘤恶病质的恶化。当前的临床治疗主要是通过营养支持、刺激食欲、抑制炎症因子与细胞因子等方法，以达到增加体重、刺激食欲、克服恶病质的目的。例如，Omega-3脂肪酸作为营养补充剂被应用于临床研究头颈癌肿瘤恶病质过程中的体重保护，但对病人体重和生存期并无太大改善作用。刺激食欲的激素治疗一般常用孕激素如甲地孕酮和甲羟孕酮等，同时还可以合并给予胃饥饿素和omega-3脂肪酸等，这些姑息治疗的治疗方案在临床对肿瘤恶病质患者有一定的症状改善作用，但是还是难以达到非常有效的治疗目的。研究者也尝试了多种针对炎症细胞因子的抗体，包括IL-1α、IL-6、TNF-α、myostatin等的特异抗体，但是结果发现抑制其中一种因子不能完全阻止恶病质的发展。Infliximab(TNFα的单克隆抗体)和Clazakizumab(IL-6的单克隆抗体)，分别被应用于胰腺肿瘤恶病质与非小细胞肺癌肿瘤恶病质的临床治疗研究，对患者的体重减少、骨骼肌萎缩及生活质量并没有明显改善。此外，胃饥饿素受体激动剂、选择性雄性激素受体(AR)激动剂、肾上腺素β受体阻滞剂和anti-myostatin多肽等都是研究的热点。近期原本最有希望的处于临床研究阶段的新药是Anamorelin(阿拉莫林，一种胃饥饿素受体激动剂)和Enobosarm(一种选择性AR激动剂)，但是目前该2种药物的III期临床研究都不令人满意。总之，由于肿瘤恶病质是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，不仅削弱了化疗、放疗的效果，缩短生存期，同时也会严重影响患者的生存质量。虽然肿瘤恶病质治疗的重要性已经获得了共识，但由于肿瘤恶病质的发病机制尚有诸多不明之处，肿瘤恶病质的治疗方法和新药的研发尚无突破性的进展，临床治疗成效有限，目前尚没有任何一个药物被批准作为特异性针对肿瘤恶病质的药物上市运用。因此，研发具有自主知识产权的抗肿瘤恶病质新型药物，是肿瘤治疗迫切需要解决的关键科技问题，也必将带来巨大的社会效益和经济效益。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是：肿瘤恶病质的治疗方法和新药的研发尚无突破性的进展，临床治疗成效有限，目前尚没有任何一个药物被批准作为特异性针对肿瘤恶病质的药物上市运用。本专利技术设计合成研究具有抗肿瘤恶病质疗效的新型化合物，研发具有自主知识产权的抗肿瘤恶病质新型药物，解决肿瘤治疗迫切需要解决的关键科技问题。本专利技术的目的是：提供口服给药具有良好抗恶病质作用的新型氨基二硫代过酸硫酯类化合物，所述化合物在不同组织中通过影响不同的信号通路来缓解肿瘤恶病质骨骼肌萎缩与脂肪降解过程，起到显著的抗肿瘤恶病质的作用。实验结果显示，所述的化合物口服具有良好的抗恶病质活性，可进一步制备新型的抗恶病质药物。为解决上述技术问题，本专利技术提供一种含氮环的氨基二硫代过酸硫酯类化合物，可制备抗恶病质药物。本专利技术所述的恶病质为实体肿瘤诱发的恶病质。具体来说，针对现有技术的不足，本专利技术提供了如下技术方案：一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如通式I所示：其中，m＝1～11，优选的，m＝1～9；X为含氮脂肪杂环，所述脂肪杂环中的氮原子与硫代羰基的碳原子相连。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，m＝3～5，优选的，m＝5。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述脂肪杂环中的杂原子包括氧原子。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述氮原子的数量为1～2个。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述含氮脂肪杂环选自饱和脂肪含氮单杂环，或包含饱和脂肪含氮单杂环的稠环或螺环类似物。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述饱和脂肪含氮单杂环的成环原子数为4-7个，优选的，所述饱和脂肪含氮单杂环选自四元饱和脂肪含氮单杂环、五元饱和脂肪含氮单杂环或六元饱和脂肪单杂环。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述饱和脂肪含氮单杂环的成环原子数为5-6个，最优选成环原子数为5个。优选的，所述饱和脂肪含氮单杂环选自吡咯烷，取代吡咯烷，哌啶、吗啉、氮杂环丁烷或哌嗪，更优选的，为吡咯烷。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，与饱和脂肪含氮单杂环连接形成稠环或螺环的环状化合物的成环原子数为4-6个；优选的，与饱和脂肪含氮单杂环连接形成稠环或螺环的环状化合物选自下述任一种：优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述含氮脂肪杂环含有取代基，所述取代基优选为羟基或1-4碳的烷基。优选的，所述饱和脂肪含氮单杂环含有取代基，所述取代基优选为羟基或1-4碳的烷基。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐中，所述含氮脂肪杂环选自吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、吲哚啉、异吲哚啉、全氢吲哚、全氢异吲哚或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛烷。优选的，所述取代吡咯烷的取代基为羟基或1-4碳的烷基。优选的，所述含氮脂肪杂环选自吡咯烷、全氢异吲哚、氮杂环丁烷或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛烷；更优选的，所述含氮脂肪杂环为吡咯烷。优选的，上述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐选自下述任一种结构式的化合物或这些化合物的含氮脂肪杂环被取代基取代后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如通式I所示：/n

【技术特征摘要】
20191219 CN 20191131806791.一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如通式I所示：



其中，m＝1～11，优选的，m＝1～9；X为含氮脂肪杂环，所述脂肪杂环中的氮原子与硫代羰基的碳原子相连。


2.根据权利要求1所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，m＝3～5，优选的，m＝5。


3.根据权利要求1或2所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，所述脂肪杂环中的杂原子包括氧原子。


4.根据权利要求1-3任一项所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，所述含氮脂肪杂环选自饱和脂肪含氮单杂环，或包含饱和脂肪含氮单杂环的稠环或螺环类似物。


5.根据权利要求4所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，所述饱和脂肪含氮单杂环的成环原子数为4-7个，优选的，所述饱和脂肪含氮单杂环选自四元饱和脂肪含氮单杂环、五元饱和脂肪含氮单杂环或六元饱和脂肪单杂环。


6.根据权利要求4或5所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，所述饱和脂肪含氮单杂环选自吡咯烷，取代吡咯烷，哌啶、吗啉、氮杂环丁烷或哌嗪，优选的，为吡咯烷。


7.根据权利要求4-6任一项所述氨基二硫代过酸硫酯类化合物或其在药学上可接受的盐，其中，与饱和脂肪含氮单杂环连接形成稠环或螺环的环状化合物的成环原子数为4-6个。


8.根据权利要求7所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟利，章雄文，董肖椿，李奕伟，徐爽，卢珊珊，林光宇，顾克丹，
申请(专利权)人：复旦大学，华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31