治疗原发性硬化性胆管炎的方法技术

本发明专利技术涉及SGLT2抑制剂(依碳酸瑞格列净)的药物组合物治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的用途。与本发明专利技术有关的方法和组合物可以改善或维持原发性硬化性胆管炎症状的临床结果，例如腹水聚集、肝性脑病、静脉曲张发展、黄疸、静脉曲张破裂出血、胆管癌、肝细胞癌、肝硬化迹象和结直肠癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗原发性硬化性胆管炎的方法
本专利技术涉及与给药依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)以治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)有关的组合物和方法。
技术介绍
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种严重的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是自身免疫介导的进行性胆管破坏，尽管在某些患者中长时间内可能不会出现与原发性硬化性胆管炎相关的症状，但最终会导致肝硬化及其并发症的发生。缓解和复发是疾病进程的特征。虽然原发性硬化性胆管炎的病因尚不清楚，但是人们相信对胆管的损害是通过以下一种或多种遗传异常所引起的：免疫调节、病毒感染、肠道细菌毒素、门静脉系统细菌感染、缺血性血管损伤和和肠道细菌产生的毒性胆汁酸。一种特殊的免疫调节异常即高IgM综合征会增加罹患原发性硬化性胆管炎的风险，这种疾病的特征是免疫球蛋白类别转换不足而导致IgG和IgA缺乏。大多数原发性硬化性胆管炎患者还有潜在的炎症性肠病(“IFB”)发生风险，通常是溃疡性结肠炎(“UC”)或克罗恩氏病。在上述患有炎症性肠病的原发性硬化性胆管炎患者中，溃疡性结肠炎占85％，克罗恩氏病占15％。总体而言，所有溃疡性结肠炎患者中有2.5-7.5％患有原发性硬化性胆管炎。原发性硬化性胆管炎患者罹患胆管癌的风险也增加，10-15％的原发性硬化性胆管炎患者人群最终可发展为该疾病。原发性硬化性胆管炎的发病机理尚不明确，但其常发生于人类溃疡性结肠炎患者的并发症中，这提示其致病机理有些重叠。无论有无症状，原发性硬化性胆管炎通常通过对肝脏生化的初步评估来诊断，并通过胆管造影术(通常是磁共振胆胰管造影术或内窥镜逆行胰胆管造影术(“ERCP”))来进行确认。在大多数原发性硬化性胆管炎患者中碱性磷酸酶(“ALP”)活性升高较常见，与胆汁淤积一致。在原发性硬化性胆管炎患者中，谷丙转氨酶(“ALT”)和γ-谷氨酰转移酶(“GGT”)也通常升高，但并非在所有情况下都升高。胆红素水平在原发性硬化性胆管炎早期通常是正常的，但随着疾病的进展而增加。原发性硬化性胆管炎患者从有症状开始，根据诊断时的疾病阶段，诊断时的平均年龄约为40岁，并且原发性硬化性胆管炎患者的中位生存时间估计为8至12岁。涉及胆汁系统的并发症很常见，包括胆管炎、导管狭窄和胆结石，这两者可能都需要频繁进行内镜检查或手术干预治疗。恶性肿瘤的发展也常常使原发性硬化性胆管炎情况复杂化，其中胆管癌最常见。在器官水平而言，原发性硬化性胆管炎是肝脏慢性纤维化炎症过程，导致胆汁系统的破坏和胆汁性肝硬化。在超过80％的患者中，胆管狭窄位于肝内和肝外导管中，其中约10％的患者只有肝内狭窄，而不到5％的患者只有肝外狭窄。在原发性硬化性胆管炎人群中，最具特征的组织学发现是小叶间胆管同心圆性洋葱皮样纤维化，这可在炎症存在或不存在的情况下发生。虽然经典的洋葱皮样纤维化是原发性硬化性胆管炎的病理学特征，但在原发性硬化性胆管炎患者，尤其是儿童患者中，这些病变并不常见。原发性硬化性胆管炎患者的其他常见组织学发现包括胆管增生或减退或小叶间胆管缺失(“小管减少症”)，胆管上皮变性，单核细胞和中性粒细胞弥漫性汇管区浸润，无玫瑰结形成的碎片状坏死，胆汁淤积和脂肪变化。在美国，原发性硬化性胆管炎的患病率为每10万人口约有1-6例，绝大多数是白种人。大约75％的原发性硬化性胆管炎患者是男性，诊断时平均年龄约为40岁。大多数原发性硬化性胆管炎患者无症状，通常通过常规血液检查中发现的肝功能生化检查异常来进行诊断。当症状发展时，其多与胆汁流动受阻有关，这些症状包括黄疸、瘙痒、右上腹疼痛、发热和发冷。症状还可能包括体重减轻和疲劳。即使处于疾病晚期，患者可能仍多年无症状，并且症状的发展通常表明处于晚期疾病。在早期控制该疾病涉及使用药物预防疾病进展。由于开始治疗后肝脏生化水平即得到有效改善，因此通常将熊去氧胆酸用于原发性硬化性胆管炎的治疗。尽管总生化水平得到了改善，但未显示出熊去氧胆酸能改善无移植物患者的存活率，并且大剂量使用时，会增加严重并发症的发生风险。但是，由于尚无批准用于治疗原发性硬化性胆管炎的药物，因此一些医生通常以熊去氧胆酸13至15mg/kg/天的剂量对患者进行治疗。内窥镜和外科手术用于延缓症状发展的时间。但最终患者可能仍需要进行肝移植，这是彻底治愈的唯一机会。实际上，原发性硬化性胆管炎是肝移植的第四个主要适应症。但是，原发性硬化性胆管炎移植后复发率已高达20％。因此，迫切需要有效的治疗方法来预防原发性硬化性胆管炎及延迟肝移植时间，防止移植后复发，并改善原发性硬化性胆管炎患者的生活质量。考虑到该目标，下面介绍了治疗原发性硬化性胆管炎的新方法。这些方法的发展具有出乎意料的观察结果，在特定的原发性硬化性胆管炎实验模型中发现了该结果，即依碳酸瑞格列净作为一种特定的钠/葡萄糖转运蛋白2(“SGLT2”)抑制剂，可用于预防原发性硬化性胆管炎疾病的病理进展。
技术实现思路
本专利技术涉及使用SGLT2抑制剂(依碳酸瑞格列净)来治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)。给药依碳酸瑞格列净后，与本专利技术相关的方法和组合物能够改善或维持受原发性硬化性胆管炎困扰的个体的临床结果，包括例如腹水聚集、肝性脑病、静脉曲张的发展、黄疸、静脉曲张破裂出血、胆管癌、肝细胞癌、肝硬化迹象和结直肠癌的临床症状。肝功能异常检查可用于鉴定从依碳酸瑞格列净治疗受益的原发性硬化性胆管炎患者。例如，血浆中碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、天冬氨酸转氨酶和总胆红素中一种或多种水平高于正常上限(ULN)的原发性硬化性胆管炎患者可以用本专利技术的组合物和方法来治疗，表现为肝纤维化、炎性肠病和异常肝脏硬化中的一种或多种的原发性硬化性胆管炎患者也可以采用本专利技术的组合物和方法来治疗。依碳酸瑞格列净可以以速释(“IR”)或缓释(“DR”)剂型或含有速释和缓释两相剂型方式口服给药。附图说明图1A显示了从野生型小鼠获得的H&E染色的肝脏切片中的肝脏和胆汁的病理结果。观察到正常的肝脏组织化学图像。PV＝门静脉的分支；HA＝肝动脉分支。BD＝胆管。Bar＝100μm。图1B显示，在11周时从未经治疗的TIA小鼠中获得的H&E染色的肝切片存在多个汇管区。炎症集中在胆管周围，并伴有胆管增生(每个汇管区有多个胆管轮廓；箭头)。PV＝门静脉的分支。Bar＝100μm。图1C显示，在18周时从未经处理的TIA小鼠收获的H&E染色的肝切片中炎症引起了汇管区的闭塞(oBD；箭头)。HA＝肝动脉分支。BD＝胆管。PV＝门静脉分支。Bar＝100μm。图1D显示了在18周时从未经处理的TIA小鼠获得的H&E染色的肝切片中活化的免疫细胞，其已经包围、攻击和损坏了胆管上皮细胞(黑色箭头)。Bar＝100μm。图1E显示了在18周龄的TIA小鼠中胆管洋葱样皮肤纤维化的发展过程。Bar＝100μm。图2A显示了在11周时从未经治疗的TIA小鼠中获得的H&E染色的肝切片中肝实质的炎症。PV表示门静脉。Bar＝500μm。图2B显示了在11周时从未经本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法，包含给药依碳酸瑞格列净或其盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180814 US 62/718,6951.一种治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法，包含给药依碳酸瑞格列净或其盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述依碳酸瑞格列净或其盐经口服给药。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述依碳酸瑞格列净或其盐配制成口服剂型。


4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述口服剂型包括：
a)依碳酸瑞格列净或其盐，
b)至少一种亲水或疏水材料，或两者，以及
c)至少一种药学上可接受的赋形剂。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述至少一种亲水或疏水材料是聚合物。


6.根据权利要求3的方法，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊。


7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述依碳酸瑞格列净或其盐存在的含量为5mg至2000mg。


8.根据权利要求4的方法，其中，所述至少一种亲水或疏水聚合物是亲水聚合物，所述亲水聚合物选自由以下项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、藻酸丙二醇酯、海藻酸、聚乙烯醇、聚维酮、卡波姆、果胶酸钾和果胶钾。


9.根据权利要求4所述的方法，其中，所述至少一种亲水或疏水聚合物是疏水...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·O·威尔基森，J·T·格林，
申请(专利权)人：阿沃林特有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US