PARG抑制化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作PARG(聚ADP‑核糖糖水解酶)酶活性的抑制剂的具有化学式I化合物：

【技术实现步骤摘要】
PARG抑制化合物本申请是申请日为2015年12月17日、申请号为201580075709.0、专利技术名称为“PARG抑制化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用作PARG(聚ADP-核糖糖水解酶(glycohydrolase))酶活性的抑制剂的某些化合物。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗增殖性疾病如癌症以及其中涉及PARG活性的其他疾病或病症中的用途。
技术介绍
癌症是由不受控制和不受调节的细胞增殖引起的。这种通常快速增殖的结果是肿瘤内高水平的氧化应激，其损害DNA并导致突变率的大幅提高。因此，肿瘤细胞参与并严重依赖DNA损害修复机制。单链断裂(SSB)是细胞中产生的最常见的病变类型，并且PARG(聚ADP-核糖糖水解酶)和PARP以及许多其他蛋白质一起在单链断裂修复(SSBR)以及称为碱基切除修复(BER)的其他修复机制中涉及。单链DNA修复期间最早的事件之一是PARP(聚ADP-核糖聚合酶)结合的断裂以及PARP本身的聚ADP-核糖(PAR)的快速合成。该分子结构充当募集其他DNA修复蛋白(首先是XRCC1)的信号，其然后修复断裂(Mortusewicz,Fouquerel等人2011)。由这些PAR链引发的信号是短暂的，因为它们被PAR糖水解酶(PARG)快速降解。当PARP结合到PAR上时，其催化活性降低，并且因此PARG活性有助于将PARP恢复至其催化活性形式(Curtin和Szabo2013)。PARG作为具有存在于细胞核、线粒体和胞质溶胶中的同种型的单个基因存在。唯一其他已知的具有糖水解酶活性的蛋白质是定位于线粒体的ARH3(Mashimo,Kato等人2014)。虽然已知主要由于其在DNA修复中的直接作用，PARG会影响剪接，转录和表观遗传途径中的PAR信号传输(Ji和Tulin2009)(LeMay,Iltis等人2012)(Dahl,Maturi等人2014)(Guastafierro,Catizone等人2013)(Caiafa,Guastafierro等人2009)。当DNA修复的其他机制不起作用时，癌细胞可能会依赖于特定的DNA修复途径。携带在双链断裂修复中所涉及的蛋白质中的突变的肿瘤通常对SSBR的PARP抑制剂更敏感。已经存在一些PARG消耗抑制SSBR并降低BRCA2缺陷细胞的存活(Fathers,Drayton等人2012)的证据。然而，其他肿瘤突变可能引起双链DNA修复机制的缺陷(所谓的“BRCA化”)，从而使肿瘤细胞对PARG抑制敏感。已经在许多鼠类和人类模型系统中研究了PARG消耗。对PARG无效或缺乏的鼠细胞对实验和临床DNA损害剂的敏感性增加。然而，由于PARG的缺乏对所有药物(例如吉西他滨、喜树碱)都不敏感，这表明对于具有某些DNA损害修复和化疗和放射治疗途径的PARG功能的特异性(Fujihara,Ogino等人2009)(Shirai,Fujimori等人2013)(Zhou,Feng等人2010)(Zhou,Feng等人2011)。在人类中，PARG消耗使肺、子宫颈和胰腺癌细胞对γ-辐射或实验DNA损害剂(例如过氧化氢、甲基甲磺酸盐)敏感(Ame,Fouquerel等人2009)(Nakadate,Kodera等人2013)(Shirai,Poetsch等人2013)。PARP抑制剂目前正在进行一系列临床试验，其中正在探索合成致死性或化学敏化的概念。已经描述了对PARP抑制剂的临床抗性(Drost和Jonkers2014)(Barber,Sandhu等人2013)，并且因此存在目标是DNA损害修复机制的替代性抑制剂的要求。由于PARG消耗导致SSBR的速率降低至与PARP1的消耗相同程度，PARG抑制可以在PARP抑制剂抗性细胞中提供治疗优势(Fisher,Hochegger等人2007)。此外，据报道PARG的消耗导致与乳腺癌细胞中PARP消耗的基因表达模式显著不同的基因表达模式(Frizzell,Gamble等人2009)。尽管目前的模型显示，PARG消耗导致对DNA修复的PARP依赖性影响，但是近来的研究已经显示出与PARP抑制的机械差异。在PARG的遗传毒性刺激之后，与PARP消耗相反，PARG消耗导致NAD水平下降。这导致肺癌细胞死亡，其可能是能量衰竭的结果(Erdelyi,Bai等人2009)。细胞可渗透的PARG抑制剂被限制为化合物如鞣酸或五倍子鞣质，其具有对于PARG的可疑的特异性和有限的生物利用度(Sun,Zhang等人2012)(Fathers,Drayton等人2012)(Blenn,Wyrsch等人2011)。本专利技术的目的是提供PARG的特异性细胞可渗透抑制剂。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本专利技术提供了如本文所定义的药物组合物，该药物组合物包括如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于治疗增殖性病症。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于治疗癌症。在具体的实施例中，该癌症是人类癌症。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于产生PARG抑制作用。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗增殖性病症的药物中的用途。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。适当地，该药物用于治疗人类癌症。在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于产生PARG抑制作用的药物中的用途。在另一方面，本专利技术提供了体外或体内抑制PARG的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。在另一方面，本专利技术提供了体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。在另一方面，本专利技术提供了治疗对此类治疗有需要的患者中的增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了治疗对此类治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。...

【技术保护点】
1.具有以下结构式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
20141219 GB 1422771.41.具有以下结构式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中：
R1a选自氟、氯、氰基、甲酰基、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基、(2C)烯基或(2C)炔基；
R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自H、氟或甲基；
X1选自CR2或者N；其中R2是H或氟；
X2选自CR3或者N；其中R3是H或氟；
X3选自CR4或者N；其中R4为H、卤素、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(2C)炔基；或者
R4选自具有如下化学式的基团：
-L4-L4C-Q4C
其中
L4不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L4C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)、或N(R4b)SO2，其中R4b和R4c各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q4C是氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q4C任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(其中y是0、1或2)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4d或(CH2)zNR4eR4d(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中R4d和R4e各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
键a任选是双键；
R5是5-6元杂芳基，任选被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、卤代烷基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、CF3、NRcRd、ORc或C(O)Rc的取代基取代，其中Rc和Rd各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
或所述杂芳基任选地被具有如下化学式的基团取代：
-W5-Y5-Z5
其中
W5不存在或选自任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-2C)亚烷基；
Y5不存在或选自C(O)、C(O)O、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)，其中Re选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z5选自氢、(1-4C)烷基、苯基、5或6元杂环基或5-6元杂芳基；并且其中Z5任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素或CF3的取代基取代；当键a为单键时，X4选自C(＝O)、C(＝NH)、C(＝S)、CHR6c或N-R6N，或当键a为双键时X4选自CR6c或N；
其中
R6c选自氢、氰基、卤素或具有如下化学式的基团：
-L6-L6C-Q6C
其中
L6不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L6C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)或N(Rg)SO2，其中Rg和Rh各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q6C是氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Ri)Rj、N(Ri)C(O)Rj、S(O)yRi(其中y为0、1或2)、SO2N(Ri)Rj、N(Ri)SO2Rj或(CH2)zNRiRj(其中z为1、2或3)，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R6N选自氢或具有如下化学式的基团：
-L6-L6N-Q6N
其中
L6不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L6N不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rk)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rk)、N(Rk)C(O)、N(Rk)C(O)N(Rl)、S(O)2N(Rk)或N(Rk)SO2，其中Rk和Rl各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q6N是氢、氰基、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRmRn、ORm、C(O)Rm、C(O)ORm、OC(O)Rm、C(O)N(Rm)Rn、N(Rm)C(O)Rn、S(O)yRm(其中y为0、1或2)、SO2N(Rm)Rn、N(Rm)SO2Rn或(CH2)zNRmRn(其中z为1、2或3)，其中Rm和Rn各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
当键a为单键时，X5选自C(＝O)、C(＝NH)、C(＝S)、CHR7c或N-R7N，或当键a为双键时X5选自CR7c或N；
其中
R7c选自氢、氰基、卤素或具有如下化学式的基团：
-L7-L7C-Q7C
其中
L7不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L7C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)、N(Ro)C(O)、N(Ro)C(O)N(Rp)、S(O)2N(Ro)或N(Ro)SO2，其中Ro和Rp各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q7C是氢、氰基、(1-6C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q8C任选地被一个或多个选自(1-4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRqRr、ORq、C(O)Rq、C(O)ORq、OC(O)Rq、C(O)N(Rq)Rr、N(Rq)C(O)Rr、S(O)yRq(其中y是0、1或2)、SO2N(Rq)Rr、N(Rq)SO2Rr或(CH2)zNRqRr(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中Rq和Rr各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或者
Q7C任选被具有如下化学式的基团取代：
-W7C-L7’-Z7C
其中
W7C不存在或为被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L7’不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、N(Rs)C(O)N(Rt)、S(O)2N(Rs)、N(Rs)SO2，其中Rs和Rt各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Z7C是苯基或5-6元杂芳基；其中每一个任选地被一个或多个选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；
R7N选自氢或具有如下化学式的基团：
-L7-L7N-Q7N
其中
L7不存在或为任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
L7N不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ru)、N(Ru)C(O)、N(Ru)C(O)N(Rv)、S(O)2N(Ru)或N(Ru)SO2，其中Ru和Rv各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q7N是氢、氰基、(1-6C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRwRx、ORw、C(O)Rw、C(O)ORw、OC(O)Rw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx、S(O)yRw(其中y为0、1或2)、SO2N(Rw)Rx、N(Rw)SO2Rx或(CH2)zNRwRx(其中z为1、2或3)，其中Rw和Rx各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或者
Q7N任选被具有如下化学式的基团取代：
-W7N-L7’-Z7N
其中
W7N不存在或为任选地被(1-3C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
L7’不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ry)、N(Ry)C(O)、N(Ry)C(O)N(Rz)、S(O)2N(Ry)、N(Ry)SO2，其中Ry和Rz各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z7N是苯基或5-6元杂芳基；其中每一个任选地被一个或多个选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；
其前提是：
(i)R1b-e中的仅一个或两个可以选自H以外的任何取代基；
(ii)X1、X2或X3中仅一个或两个可以是N；和
(iii)X4或X5中仅一个可以选自C(＝O)、C(＝NH)或C(＝S)。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a选自氟、氰基、甲酰基、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基或(2C)炔基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1a选自氰基或(1-2C)烷基。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X1为CR2，其中R2为H或氟。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中X2为CR3，其中R3为H或氟。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自CR4或者N；其中R4为H、卤素、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(2C)炔基；或者
R4选自具有如下化学式的基团：
-L4-L4C-Q4C
其中
L4不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L4C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)、N(R4b)C(O)N(R4c)、S(O)2N(R4b)、或N(R4b)SO2，其中R4b和R4c各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q4C是氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q4C任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、和氨磺酰基的取代基取代。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自CR4或者N；其中R4为H、卤素、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(2C)炔基；或者
R4选自具有如下化学式的基团：
-L4-L4C-Q4C
其中
L4不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L4C不存在或选自SO2、N(R4b)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R4b)、N(R4b)C(O)，其中R4b选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q4C是氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q4C任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、NR4dR4e、OR4d、C(O)R4d、C(O)OR4d、OC(O)R4d、C(O)N(R4e)R4d、N(R4e)C(O)R4d、S(O)yR4d(其中y是0、1或2)、SO2N(R4e)R4d、N(R4e)SO2R4d或(CH2)zNR4eR4d(其中z是1、2或3)的取代基取代，其中R4d和R4e各自独立地选自H或(1-4C)烷基。


8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R1b、R1c、R1d和R1e是H。


9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R5是5-6元杂芳基，任选被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、CF3、CHF2、NRcRd、ORc或C(O)Rc的取代基取代，其中Rc和Rd各自独立地选自H或(1-2C)烷基。


10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中当键a为单键时，X4选自C(＝O)、CHR6c，或当键a为双键时X4选自CR6c或N；
其中
R6c选自氢或具有如下化学式的基团：
-L6-L6C-Q6C
其中
L6不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L6C不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rg)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rg)、N(Rg)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rh)、S(O)2N(Rg)或N(Rg)SO2，其中Rg选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q6C是氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-2C)烷基、卤素、三氟甲基。


11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中当键a为单键时，X5选自C(＝O)、CHR7c或N-R7N，或当键a为双键时X5选自CR7c或N；
其中
R7c选自氢或具有如下化学式的基团：
-L7-L7C-Q7C
其中
L7不存在或为任选地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亚烷基；
L7C不存在或选自O、S、N(Ro)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ro)或N(Ro)C(O)，其中Ro选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q7C是氢、氰基、(1-2C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Q7C任选被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、三氟甲基、氨基或氰基的取代基取代；
R7N选自氢或具有如下化学式的基团：
-L7-Q7N
其中
L7不存在或为任选地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亚烷基；
Q7N是氢、氰基、(1-6C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1-2C)烷基、卤素、三氟甲基、氨基、氰基、氨基甲酰基、NRwRx、ORw、C(O)N(Rw)Rx、N(Rw)C(O)Rx，其中Rw和Rx各自独立地选自H或(1-2C)烷基。


12.一种选自以下各项中一项的化合物：
1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-(3-噻吩基)苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-(2-呋喃基)-1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-噻唑-2-基-苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-[2-[3-甲基-6-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]噻唑-5-基]丙酸；
N,N-二甲基-3-[2-[3-甲基-6-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]噻唑-5-基]丙酰胺；
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-甲基-3-[2-[3-甲基-6-[(1-甲基环丙基)氨磺酰基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]噻唑-5-基]丙酰胺；
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-噻唑-2-基-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-(环丙基甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(4-甲氧基苯基l)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-3-异噻唑-4-基-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-(1-甲基环丙基)-3-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-2-氧代-3-噻唑-4-基-苯并咪唑-5-磺酰胺；
1-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-N-(1-甲基环丙基)-3-(1-甲基吡唑-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·E·麦格纳格尔，A·M·乔丹，B·瓦尔兹科兹，C·P·赫顿，I·D·沃德尔，J·R·希钦，K·M·史密斯，N·M·汉密尔顿，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB