一种含氮杂环化合物的烷基化方法技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后，加热至40~60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度的含氮杂环烷基化衍生物。本发明专利技术原料简单易得、反应条件绿色、温和、操作简单，使用廉价金属催化剂，且产品收率好，具有很好工业化应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环化合物的烷基化方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及了一种含氮杂环化合物的烷基化方法。技术背景含氮杂环化合物是一类具有多样生物、生理活性的重要化合物。普遍存于药物、天然产物和配体支架中。在药物化学中，烷基对药物代谢和药代动力学特性具有神奇的作用。对将烷基直接引入杂芳烃的需求不断增长。Minisci反应的特征是将烷基直接加成到杂环芳烃上，在现代药物发展中引起了广泛关注，如何绿色高效、原子经济的合成一直是有机合成研究的重点之一。近年来，化学工作者对含氮杂环化合物C-H进行了大量的烷基化工作，所得含氮杂环衍生物可用于合成各类药物中间体。该方面的工作不仅丰富了含氮杂环烷基化衍生物的种类，也拓展了含氮杂环在医药方面的应用。含氮杂环烷基化衍生物的合成具有非常重要的意义。然而，目前，对含氮杂环的C-H键的烷基化大多数是与卤代烃，烷基硼酸等进行反应，反应所需成本较高，底物限制较大。因此，需要发展一些脂肪烃的sp3C-H键直接官能团化快速构建含氮杂环烷基化的方法。这些方法可以将轻质烷烃等化学原料转化为高价值产品，也可以在后期将更多功能引入天然产物或药物中。基于此近年来许多新方法被化学工作者们发现并报道，其中比较常见方法是使用光催化和银催化使含氮杂环烷基化，这两种方法有一定的优点如底物普适性广等，但同时也存在一定的缺陷，光催化需要使用价格昂贵的Ir催化剂，同时反应放大比较困难，难以实现工业化的生产，而银催化的产率普遍较低。因此，发展一种催化成本低、而又高效率地构建含氮杂环烷基化的方法，具有十分重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种催化成本低、操作简单方便、产率高的含氮杂环化合物的烷基化方法。本专利技术为实现上述目的，采取的技术方案如下：一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后在加热40～60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度如式(3)所示的含氮杂环烷基化衍生物。制备涉及的反应方程式如下所示。作为上述方法的优先方案：所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙腈与二氯甲烷的混合溶剂中的一种。所述的所述的含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、Selectfluor氟试剂、过氧化物、五种物质的物质的量之比为1:10:1～2：2～4：1～2。所述的含氮杂环化合物为取代的吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吡啶、哒嗪中的任意一种，优选为：所述的烷基试剂为环十二烷、环己烷、环己酮、四氢呋喃、二氧六环、三聚甲醛、四氢吡喃等中的任意一种。所述的酸为三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、98％浓硫酸中的任意一种。所述过氧化物为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾的任意一种。所述的Cu催化剂为Cu粉、五水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜的任意一种，Cu催化剂的摩尔催化量为含氮杂环的5～10mol％。所述的加热温度优选为40～60℃。本专利技术的有益效果如下：(1)、催化剂的选择：专利技术人通过对反应机理的分析，以及大量实验总结，最终确定以铜催化剂作为本专利技术的催化剂，与现有采用光催化反应(Ir络合物)和银催化的方法相比，本专利技术使用铜催化剂，具有成本低廉、容易获得等优点；(2)、反应条件温和、操作更简单：本专利技术只需将原料混合后加热至40～60℃搅拌即可生成产物，且反应体系无需进行除水和无氧操作。(3)、含氮杂环化合物、环己烷衍生物简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的叔胺衍生物。(4)、通过优化反应条件，可以有效提高反应收率，最高可达到97％.(5)、烷基化试剂为饱和烷烃或者具有sp3C-H键的试剂、原料简单易得，价格便宜。以下结合具体实施方式对本专利技术做进一步说明。具体实施方式实施例1在20mL反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，Selectfluor氟试剂(1mmol)，不同金属催化剂(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5mL，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表1所示。表1、不同金属催化剂对反应的影响和效果：序号催化剂收率实施例1-1CuI43％实施例1-2AgNO30％实施例1-3FeSO4·7H2O0％实施例1-4CoC2O4·2H2O0％实施例1-5Pd(OAc)239％。分析：如表1所示，不同的金属催化剂，催化效果不同，在其他条件相同的情下，使用CuI催化得到的产物产率最高，且成本更廉价。产物3a经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据和结构如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.17(s,1H),2.88(tt,J＝13.0,3.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.81-1.76(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.39-1.31(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm166.5,147.6,144.2,129.5,128.9,127.0,125.4,123.6,120.2,47.6,32.8(*2),26.6(*2),26.1,18.8。实施例2在20mL反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)、环己烷(5mmol)，Selectfluor氟试剂(1mmol)、碘化亚铜(5mol％)、各种不同酸(0.5mmol)、乙腈5mL，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表2所示。表2、不同酸对反应的影响和效果：序号酸收率实施例2-1三氟乙酸(TFA)43％实施例2-2盐酸(HCl)0％实施例2-3硫酸(H2SO4)39％实施例2-4三氟甲磺酸(TfOH)36％实施例2-5三氯乙酸(TCA)24％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后，加热至40～60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度如式(3)所示的含氮杂环烷基化衍生物；/n

【技术特征摘要】
1.一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后，加热至40～60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度如式(3)所示的含氮杂环烷基化衍生物；





2.根据权利要求1所述的一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于：在步骤中，所述的有机溶剂为乙腈、丙酮的一种，或者乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。


3.根据权利要求1所述的一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于：所述的含氮杂环化合物为取代的吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吡啶、哒嗪中的任意一种。


4.根据权利要求1所述的一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于：所述含氮杂环化合物结构如下：

。


5.根据权利要求1所述的一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于：所述的含氮杂环化合物、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯高峰，沈方旗，徐畅，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33