长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法技术

一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，属于有机合成技术领域，以长链烷基二酸为起始原料，与草酰氯发生反应生成长链单酰氯，长链单酰氯再与叔丁醇发生酯化反应生成长链烷基二酸单叔丁酯，本发明专利技术采取一条新的合成路线，降低了原材料成本，该合成方法反应条件温和、工艺操作简单、产物纯度高和生产效率高等特点，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法。
技术介绍
长链烷基二酸单叔丁酯大多是有机合成中重要的中间体，尤其在医药领域作为重要药物合成的中间体。其中十八烷基二酸单叔丁酯作为合成索马鲁肽的中间体，索马鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其应用使得糖尿病的治疗获得突破性进展，但十八烷基二酸单叔丁酯价格昂贵，且该原料合成难度较高。十六烷基二酸单叔丁酯用于实验室研发和化工医药合成，目前市场售卖的十六烷基二酸单叔丁酯均为进口产品，且市场价格较为昂贵，合成难度大，成本高。中国专利技术专利CN202010851914.4提供了一种十八碳二羧酸单叔丁酯的合成方法，采用价格昂贵的葵二酸为原料，且合成过程中以浓硫酸为催化剂，操作过程存在危险，制得的产品纯度不够高。
技术实现思路
有鉴于此，有必要提供一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，以解决目前合成长链烷基二酸单叔丁酯时技术不成熟，原料价格昂贵，以浓硫酸为催化剂操作过程存在危险，纯度不够高的问题。本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是：一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：如A所示的长链烷基二酸与草酰氯反应得到如B所示的单酰氯，如B所示的单酰氯与叔丁醇反应生成如C所示的长链烷基二酸单叔丁酯；其中下述反应方程式中n是大于等于0的整数；优选的，具体步骤如下：(1)A中加入溶剂四氢呋喃溶解，降温至-5℃～0℃，加入DMF，再加草酰氯，移至室温反应1～2小时，旋蒸浓缩得到B。(2)B与叔丁醇混合后加二氯甲烷溶解，室温下反应8～16小时，旋蒸除溶剂，打浆回收原料，滤液水洗，旋干，柱层析纯化，得到C。优选的，所述步骤(1)中，A与草酰氯的摩尔比为1：1～3。优选的，所述步骤(2)中，B与叔丁醇的摩尔比为1：1～3。优选的，所述长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法还包括以下步骤：如D所示含杂环的烷酸在酸性条件下水解，制备如A所示的长链烷基二酸，下述方程式中n为大于等于0的整数；优选的，由D制备A的过程具体步骤如下：D中加酸性溶液，加热至90℃～120℃回流，反应10～15小时，降温析出固体，过滤，顶洗，烘干得到A。优选的，所述D制备A的具体步骤中，酸性溶液是浓度为1mol/L～7mol/L的盐酸。优选的，所述长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法还包括以下步骤：如E所示物质在硼氢化钠存在下反应制备如D所示含杂环的烷酸，下述方程式中，n为大于等于0的整数；优选的，由E反应生成D的具体步骤如下：E中加二氯甲烷溶解，降温至-5℃～5℃，加入乙酸搅拌，再加硼氢化钠反应1～2小时，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，先采用纯化水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用甲基叔丁基醚为溶剂打浆，得到D。优选的，所述E制备D的具体步骤中，E与乙酸摩尔比为1：8～15。优选的，所述E制备D的具体步骤中，E与硼氢化钠摩尔比为1：1～5。优选的，所述长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法还包括以下步骤:如A'所述长链烷基二酸与如B所示的丙二酸亚异丙酯缩合，制备如E所示的物质，下述方程式中n为大于等于0的整数；优选的，由A'与F反应制备C的具体步骤如下：A'与F混合后加入二氯甲烷溶解，惰性气体保护下，温度降至-10℃～0℃，依次加入催化剂4-二甲氨基吡啶、缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺，反应8～16小时，用柠檬酸水溶液萃取两次，先采用纯化水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用甲基叔丁基醚为溶剂打浆，得到E。优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与F摩尔比为1：1～1.3。优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，A'与N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.3。优选的，所述A'与F反应制备C的具体步骤中，所述A'与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～2。优选的，所述A反应生成B、B反应生成C、D反应生成A、E反应生成D和A'反应生成E的方程式中n为大于等于6的整数。优选的，所述A反应生成B、B反应生成C、D反应生成A、E反应生成D和A'反应生成E的方程式中n＝6或n＝7。由以上技术方案可知，本专利技术提供了一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法其有益效果为：采取一条新的合成路线，首先长链烷基二酸与草酰氯发生单取代反应，其次生成的产物与叔丁醇发生酯化反应生成长链烷基二酸单叔丁酯，经过两步反应完成，反应过程简单，条件温和，安全易操作，生产效率高，制得的产品纯度高，打造出一条适合工业化生产的路线。附图说明图1为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸的1HNMR谱图。图2为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-14-羟基十四烷酸的质谱图。图3为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-)十四烷酸的1HNMR谱图。图4为实施例1、实施例2和实施例3制备的14-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-)十四烷酸的质谱图。图5为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸的1HNMR谱图。图6为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸的13CNMR谱图。图7为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸的质谱图。图8为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸单叔丁酯的1HNMR谱图。图9为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸单叔丁酯的13CNMR谱图。图10为实施例1、实施例2和实施例3制备的十六烷基二酸单叔丁酯的质谱图。图11为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸的1HNMR谱图。图12为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-烯基)-16-羟基十六烷酸的质谱图。图13为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-)十六烷酸的1HNMR谱图。图14为实施例4、实施例5和实施例6制备的16-(2,2-二甲基-4,6-二氧基-1,3-二恶烷基-5-)十六烷酸的质谱图。图15为实施例4、实施例5和实施例6制备的十八烷基二酸的1HNMR谱图。图16为实施例4、实施例5和实施例6制备的十八烷基二酸的13CNMR谱图。图17为实施例4、实施例5和实施例6制备的十八烷基二酸的质谱图。图18为实施例4、实施例5和实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n如A所示的长链烷基二酸与草酰氯反应得到如B所示的单酰氯，如B所示的单酰氯与叔丁醇反应生成如C所示的长链烷基二酸单叔丁酯；其中下述反应方程式中n是大于等于0的整数；/n

【技术特征摘要】
1.一种长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
如A所示的长链烷基二酸与草酰氯反应得到如B所示的单酰氯，如B所示的单酰氯与叔丁醇反应生成如C所示的长链烷基二酸单叔丁酯；其中下述反应方程式中n是大于等于0的整数；





2.如权利要求1所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)A中加入溶剂四氢呋喃溶解，降温至-5℃～0℃，加入DMF，再加草酰氯，室温反应1～2小时，旋蒸浓缩得到B；
(2)B与叔丁醇混合后加二氯甲烷溶解，室温下反应8～16小时，旋蒸除溶剂，打浆回收原料，滤液水洗，旋干，柱层析纯化，得到C。


3.如权利要求2所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，A与草酰氯的摩尔比为1：1～3。


4.如权利要求2所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，B与叔丁醇的摩尔比为1：1～3。


5.如权利要求1所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
如D所示含杂环的烷酸在酸性条件下水解，制备如A所示的长链烷基二酸，下述方程式中n为大于等于0的整数；





6.如权利要求5所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，由D制备A的过程具体步骤如下：
D中加酸性溶液，加热至90℃～120℃回流，反应10～15小时，降温析出固体，过滤，顶洗，烘干得到A。


7.如权利要求6所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述D制备A的具体步骤中，酸性溶液是浓度为1mol/L～7mol/L的盐酸。


8.如权利要求5所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
如E所示物质在硼氢化钠存在下反应制备如D所示含杂环的烷酸，下述方程式中，n为大于等于0的整数；





9.如权利要求8所述的长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，由E反应生成D的具体步骤如下：
E中加二氯甲烷溶解，降温至-5℃～5℃，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉营，杨文茂，何伦云，
申请(专利权)人：宁夏蓝博思化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏;64