一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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Boc
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反式
‑
1,4
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环己二胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种N
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Boc
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反式
‑
1,4
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环己二胺的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]N
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Boc
‑
反式
‑
1,4
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环己二胺，CAS：177906
‑
48
‑
8，反式
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1,4
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环己二胺作为杂环的结构对称的手性有机胺，广泛应用于医药领域，是重要的医药中间体，对于化学链接起到重要作用。为了能够让化学反应选择在其中一个官能团上进行，就非常有必要对其它官能团进行保护。而氨基官能团体现重要的生理活性，所以，氨基的保护策略选择是所有合成化学工作者必须要解决的问题。N
‑
Boc
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反式
‑
1,4
‑
环己二胺对氨基的保护采用Boc保护，使其对于催化加氢和亲核反应都具有很高的稳定性。其中N
‑
Boc
‑
反式1,4
‑
环己基二胺结构的联苯胺衍生物可获得激酶抑制剂，可合成抑制聚ADP核糖基化蛋白的药物的重要中间体。
[0003]现有合成N
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Boc
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反式
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1,4
‑
环己二胺的公开专利和文献中，多数用反式
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1,4
‑
环己二胺与Boc酸酐直接合成。其中有[Chemistry
‑
An Asian Journal,2010,5,877
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886]、US2020039979、CN110894209报道的方法摩尔收率均在86％以上，但收率是以Boc酸酐的当量计算得来的。然而反式
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1,4
‑
环己二胺作为过量的原料，价格昂贵，生产成本太高，不利于工业化生产。
[0004]因而有必要对N
‑
Boc
‑
反式
‑
1,4
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环己二胺进行合成工艺进行深入研究，提供更优、提高原子利用率、反应温合、安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0005]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种合成N
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Boc
‑
反式
‑
1,4
‑
环己二胺的制备方法。将反式
‑
1,4
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环己二胺采用等当量二苯甲酮将1位氨基保护，接着在碱性条件下，与Boc酸酐反应；随后在三氟化硼乙醚催化下，在醇溶剂中反应，得到N
‑
Boc
‑
反式
‑
1,4
‑
环己二胺。该方法避免了文献中需要大过量反式
‑
1,4
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环己二胺，才能控制单取代产物为主的技术缺陷，有利于较贵主原料反式
‑
1,4
‑
环己二胺的充分利用。
[0006]本专利技术所述一种N
‑
Boc
‑
反式
‑
1,4
‑
环己二胺的制备方法，包括如下步骤：
[0007][0008]第一步：将二苯甲酮和反式
‑
1,4
‑
环己二胺加入有机溶剂中，在催化剂和原甲酸三甲/乙酯存在下，升温反应，得到中间体2；
[0009]第二步：将中间体2与Boc2O在碱存在下有机溶剂中反应，得到中间体3；
[0010]第三步：将中间体3在三氟化硼乙醚催化下，醇溶剂中反应，得到N
‑
Boc
‑
反式
‑
1,4
‑
环己二胺4。
[0011]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述催化剂选自对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐，原甲酸三烷基酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，缩合反应在甲苯或二甲苯中回流进行。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述反式
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1,4
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环己二胺、原甲酸三烷基酯、二苯甲酮与催化剂摩尔比为1：1.10
‑
1.15：0.95
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1.02：0.05
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0.1。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃或1,4
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二氧六环；碱选自NaOH水溶液、KOH水溶液、三乙胺或DMAP。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述化合物2与Boc2O摩尔比为1:1.05
‑
1.20。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第三步所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第三步所述中间体3与三氟化硼乙醚摩尔比为1：0.05
‑
0.20，反应温度为40
‑
60℃。
[0017]专利技术有益效果
[0018]与文献报道的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0019]1)本专利技术通过二苯甲酮单保护策略，再进行单Boc取代，最后脱保护，实现了较贵主原料反式
‑
1,4
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环己二胺的充分利用，有利于提高产品市场竞争力。
[0020]2)本专利技术得到N
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Boc
‑
反式
‑
1,4
‑
环己二胺高达99.0％，能够满足不同客户需求。
[0021]3)本专利技术反应条件温和，操作简单，工艺安全，可以实现工业化生产。
具体实施例
[0022]下面通过具体实例对本专利技术进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。
[0023]N
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Boc
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反式
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1,4
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环己二胺的合成
[0024]实施例1
[0025][0026]向反应瓶内，投入114.2g反式
‑
1,4
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环己二胺(1.0mol)、182.0g二苯甲酮(1.0mol)、3.5g对甲苯磺酸(0.02mol)和1100mL甲苯，升温至60
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70℃，缓慢滴加入116.7g原甲酸三甲酯(1.1mol)，加入完毕后，控制温度在65...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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Boc
‑
反式
‑
1,4
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环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将二苯甲酮和反式
‑
1,4
‑
环己二胺加入有机溶剂中，在催化剂和原甲酸三烷基酯存在下，升温反应，得到中间体2；第二步：中间体2与Boc2O在碱存在下有机溶剂中反应，得到中间体3；第三步：中间体3在三氟化硼乙醚催化下，醇溶剂中反应，得到N
‑
Boc
‑
反式
‑
1,4
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环己二胺4。2.根据权利要求1所述N
‑
Boc
‑
反式
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1,4
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环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐，原甲酸三烷基酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，缩合反应在甲苯或二甲苯中回流进行。3.根据权利要求1所述N
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Boc
‑
反式
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1,4
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环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，反式
‑
1,4
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环己二胺、原甲酸三烷基酯、二苯甲酮与催化剂摩尔比为1：1.10
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏志强，刘雪艳，高永慧，孙葳，李娜莉，张坤，史靖宏，姚华，
申请(专利权)人：蚌埠产品质量监督检验研究院，
类型：发明
国别省市：