1-苯基-2-苯基乙烷衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种新型化合物，其对ERβ具有选择性的活化作用。下述式(1)所示的化合物或其盐。式中，R1表示碳原子数为3～8的环烷基、可以被卤素原子取代的碳原子数为2～6的烯基、5元含氮杂芳基、4～6元环状氨基、可以被卤素原子取代的碳原子数为2～6的烷酰基氨基、1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1
‑
苯基
‑2‑
苯基乙烷衍生物


[0001]本专利技术涉及对雌激素受体β选择性高的化合物。

技术介绍

[0002]雌激素(Estrogen)也被称为卵泡激素，与作为黄体激素的孕酮协同地作为女性激素(female hormone)进行生殖关系的功能调节。报道了在雌激素中除了所述功能以外，还具有作用于皮肤的成纤维细胞、促进胶原和透明质酸的生物合成的作用、对男性激素表达拮抗作用、抑制男性激素活性化的皮脂腺的功能亢进的作用、减轻紫外线应力的作用。因此，如果雌激素的分泌能力降低，则促进皮肤的张力的降低、或皱纹的增加等皮肤老化的发展，或者增大基于皮脂的过剩分泌所导致的痤疮的产生、或基于紫外线应力、皮肤的屏障功能的降低所导致的皮肤粗糙等皮肤疾病的发生频率。
[0003]例如，如果女性迎来必经，血液中的雌激素浓度显著减少，则皮肤整体的功能产生变化。特别是真皮中胶原纤维显著减少，其结果是皱纹或松弛这样的皮肤老化现象变得显著(非专利文献1、2)。此外，血液中的雌激素浓度的减少引起各种更年期障碍。其中，作为代表性的症状之一，存在脸或身体突然变热、心率上升、引起大量出汗、潮热(非专利文献3)。
[0004]另一方面，报道了对绝经后的女性进行女性激素补充疗法(HRT)时，改善皱纹、血液循环，涂抹雌激素时皱纹、弹性、水分量得到改善(非专利文献4、5)。此外，报道了如果涂布雌激素，则来自皮脂腺的皮脂分泌被抑制(非专利文献6)。此外，报道了通过摄取作为大豆等中含有的植物雌激素的一种的异黄酮而显著改善潮热的症状(非专利文献7)。此外，已知对于前列腺增生的预防、改善，雌激素也是有效的(非专利文献16)。进而，认为对抑制男性激素的活性化也有效果(非专利文献17)。
[0005]已知雌激素与2种雌激素受体(以下称为ERα、ERβ)键合，它们协同作用，从而发挥其作用。雌激素首先与ERα、ERβ的配体结合域(ligand binding domain)(LBD)结合而使立体结构变化，接着形成二聚体(ERα/α、ERβ/β、ERα/β这三种的组合)(非专利文献8、9)。形成二聚体的ER转移到核内，与存在于基因组上的雌激素响应序列结合，因此，在对各种共轭因子进行重新排序后，控制靶基因的转录活性(非专利文献10、11)。
[0006]报道了ERα和ERβ的靶基因的大部分相同(非专利文献12)。然而最近，由于几个不同的靶基因的组合，启示了ERα和ERβ分别具有不同的生理功能(非专利文献12)。例如，报道了ERα对乳腺癌细胞的增殖进行活化，另一方面，ERβ发挥抑制其增殖的相反的作用(非专利文献13)。此外，报道了ERβ具有防御皮肤的光老化的功能(非专利文献14)。
[0007]由此，ERβ是能够安全地发挥雌激素的作用的理想的分子，如果能够选择性地使ERβ活性化，则认为对由于雌激素减少而造成的皮肤老化症状、潮热等更年期障碍的预防、改善、前列腺增生的预防、改善、男性激素的活化抑制等是有用的。
[0008]报道了1
‑
苯基
‑2‑
苯基乙烷衍生物由在碳链和苯环上具有各种取代基的化合物合成而成，具有雌激素受体的活化、由紫外线诱发的氧化应激保护作用等药理作用(例如，专利文献1、专利文献2、非专利文献15)。然而，尚未发现对于ERβ的选择性足够高的化合物。
[0009]现有技术文献：
[0010]专利文献1：国际公开第2010/030787号
[0011]专利文献2：国际公开第2016/102472号
[0012]非专利文献1：Nicholas et al(2003)Am J Clin Dermatol 4:371
‑
378
[0013]非专利文献2：Hall et al(2005)J Am Acad Dermatol 53:555
‑
68
[0014]非专利文献3：Rendall MJ et al(2008)Maturitas 60:158
‑
69
[0015]非专利文献4：Sator et al(2001)Maturitas 39:43
‑
55
[0016]非专利文献5：PiCrard
‑
Falchimon et al(1995)Maturitas 22:151
‑
154
[0017]非专利文献6：Peter et al(1974)J Invest Dermatol 62:191
‑
201
[0018]非专利文献7：Van de Weijer PH et al(2002)Maturitas 42:187
‑
93
[0019]非专利文献8：Mukherjee et al(2010)Pharm Res 27:1439
‑
1468
[0020]非专利文献9：Powell et al(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105:19012
‑
19017
[0021]非专利文献10：Kulakosky et al(2002)J Mol Endocrinol 29:137
‑
152非专利文献11：Michael et al(2006)Genes Dev 2006 20:1405
‑
1428
[0022]非专利文献12：Liu et al(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105：2604
‑
2609
[0023]非专利文献13：Helguero et al(2005)Oncogene 24:6605
‑
6616
[0024]非专利文献14：Chang et al(2010)Mol Pharmacol 77:744
‑
750
[0025]非专利文献15：Meyers et al(2001)J Med Chem 44:4230
‑
4251
[0026]非专利文献16：Endocrinology.2007 148:566
‑
74
[0027]非专利文献17：Andrologia.2015 47:1
‑9
技术实现思路

[0028]本专利技术涉及以下的1)～32)。
[0029]1)一种下述式(1)所示的化合物或其盐。
[0030]2)一种ERβ活化剂，其中，将1)的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。
[0031]3)一种皮肤老化预防或改善剂，其中，将1)的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。
[0032]4)一种皮脂分泌抑制剂，其中，将1)的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。
[0033]5)一种痤疮预防或改善剂，其中，将1)的式(1)所示的化合物或其盐作为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下述式(1)所示的化合物或其盐，其中，式中，R1表示碳原子数为3～8的环烷基、被或不被卤素原子取代的碳原子数为2～6的烯基、5元含氮杂芳基、4～6元环状氨基、被或不被卤素原子取代的碳原子数为2～6的烷酰基氨基、1
‑
三氟甲基
‑1‑
羟基甲基、或1
‑
甲基丙基，R2～R5相同或不同且表示氢原子或氟原子，R6表示氢原子或碳原子数为2～5的烷酰基。2.一种ERβ活化剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。3.一种皮肤老化预防或改善剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。4.一种皮脂分泌抑制剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。5.一种痤疮预防或改善剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。6.一种潮热预防或改善剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。7.一种前列腺增生的预防或改善剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。8.一种男性激素活化抑制剂，其中，将权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。9.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造皮肤老化预防或改善剂中的用途。10.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造皮脂分泌抑制剂中的用途。11.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造痤疮预防或改善剂中的用途。12.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造潮热预防或改善剂中的用途。13.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造前列腺增生的预防或改善剂中的用途。14.权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐在用于制造男性激素活化抑制剂中的用途。15.根据权利要求1所述的式(1)所示的化合物或其盐，其中，在用于皮肤老化预防或改善中使用。16.根据权利要求1所述的式(1)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：三泽宪佑，井上高良，角田翔太郎，
申请(专利权)人：花王株式会社，
类型：发明
国别省市：