用于合成氧基吡啶酰胺的方法技术

本发明专利技术技术涉及可用于制备杀真菌剂吡啶菌酰胺的方法、混合物和中间体。本文还公开了用于抑制差向异构化和/或外消旋化的加成反应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成氧基吡啶酰胺的方法1.相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月15日提交的美国临时专利申请序列号62/745684的优先权，所述临时专利申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。2.
技术介绍
4-甲氧基-3-(乙酰基或乙酰氧基甲基)氧基吡啶酰胺类的特定小分子作为子囊菌(ascomycete)真菌抑制剂是令人感兴趣的，并且可以用作农业用杀真菌剂。诸如这些氧基吡啶酰胺之类的手性化合物通常会是工业规模制造的挑战，原因在于与中间体和最终产物相关的问题：产量；原子经济性；和杂质。此外，大规模多步骤合成所涉及的成本可能显著增加所需的每个附加步骤的成本。因此，操作简单且步骤有限的大规模制造生物活性化合物的方法是非常希望的。吡啶菌酰胺(florylpicoxamid)及其适用中间体的合成目前采用羰基部分的加成反应。此类反应通常产生手性化合物的外消旋和/或非对映体混合物。这些杂质通常需要分离，以便促进和表征最终产物活性生物成分(ABI)。目前产生吡啶菌酰胺的合成方法要求有机碱的高负载量。因此，合成中间体和最终ABI在从此反应混合物中立即分离后相对不纯，并且要求通过先进的方法(例如高效液相色谱法(HPLC))进行纯化。因此，本领域需要更好的方法来合成手性、非对映体化合物，尤其是大规模合成。此类方法的优点在于，它们将改善活性物的杂质概况，降低商业制造成本，并改善效率和原子经济性。3.
技术实现思路
吡啶菌酰胺的结构是：吡啶菌酰胺，CAS号1961312-55-9，还因其IUPAC名称已知：(1)-2,2-双(4-氟苯基)-1-甲基乙基N-{[3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基}-L-丙氨酸酯，或因其化学名称已知：1,1-双(4-氟苯基)-丙-2-基2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸酯。在更精细的方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺，其中确切结构是：吡啶菌酰胺的合成描述(实例1a)于美国专利号10,040,764和10,035,772中，所述专利各自通过引用以其整体特此明确地并入。在一个方面，提供了对映体和/或非对映体富集的化合物或混合物。在一些方面，提供了制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺及其中间体的方法。在一些方面，本文公开的化合物或混合物是吡啶菌酰胺的对映体和/或非对映体富集的合成中间体且/或是吡啶菌酰胺的受保护形式或中间体；也就是说，该化合物被保护性有机官能团遮蔽，当暴露于适当的条件下时，将使化学键从保护基上断裂以产生吡啶菌酰胺。在进一步的方面，本文描述的方法制备一种为ABI的化合物。在进一步的方面，制备包含高百分比对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的混合物。在一些方面，本文描述的方法提供了非常低浓度的不希望的对映体和/或非对映体化合物。这些有机化合物是杂质，即加成反应的副产物，且/或是累积的，这意味着这些化合物(杂质)的存在是因为一种或多种杂质中间体在ABI全合成的步骤中被带着向前。在一个方面，本文描述的方法提供了一种用于制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺的全合成。在一些方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的受保护形式。在一些方面，提供了包含本文公开的一种或多种化合物或其盐的混合物。在一些方面，提供了一种试剂盒，其包含本文公开的一种或多种化合物或如本文公开的一种或多种混合物，以及任选的使用说明书。在各种实施例中，本公开本文提供了一种从本文公开的某些特定化合物中选择的化合物。在一些方面，该化合物是在本公开的实例部分中付诸实践的化合物中的任一种。在各种方面，本公开本文提供了一种化合物，对其进行选择，这样使得该化合物处于本文公开的属式内。在进一步的方面，提供了制造方法。4.具体实施方式4.1.定义除非在本公开中另有明确定义，否则本文说明书和权利要求中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术术语和科学术语具有本专利技术所属领域技术人员通常理解的含义。“对映体和/或非对映体富集的”是指本文公开的有机化合物的混合物中特定的所希望的化合物的量(mol％)。混合物中其他不希望的有机化合物可以是所希望的化合物的对映体或非对映体，并且因此这些对映体和/或非对映体是杂质。否则，该杂质或这些杂质可以是本文公开的有机化合物中的任何一种或多种。“基本上纯的或游离的”是指混合物，其中一种感兴趣的有机化合物远远超过混合物中作为杂质的其他少量有机化合物的量，并且为按mol计至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.7％、至少99.9％的所希望的化合物。“Pg或保护基”是指作为遮蔽或如本领域传统已知的任何有机官能团，是“保护”特定有机官能团的基团，其具有在键断裂时形成该特定官能团的能力。实例包括但不限于：TMS、TBDMS、TBDPS、Ms、Ns、Tf、Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、乙酰基(包括其中R＝甲基的乙酰胺或其中R＝三氟甲基的三氟乙酰胺)、羟胺Tr或三苯甲基(-C(Ph)3)、亚苄基其中R也可以是C(O)R’的肼基苯甲酰基(-C(O)Ph)、苄基(-CH2Ph)、烯丙基、乙烯基、But和Piv。这些基团总体而言是微不足道的，并且文献中存在许多主要的参考文献供参考合成技术，包括本文公开的Wutz参考文献，如果需要解决问题，这些参考文献可以帮助本领域技术人员。此外，本领域技术人员将注意到，本文引用为“R”的基团是选自由以下组成的组的各种有机官能团：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基(thiol)、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义。如本文所用，术语“盐”是指适合用于农业的盐，即它们影响人和低等动物而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与农业中合理的益处/风险比相称。这些盐是本领域众所周知的。本文描述的化合物的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。酸加成盐的实例是氨基的与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或通过使用本领域中所用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式I的化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181015 US 62/745,6841.一种用于制备式I的化合物的方法：

所述方法包括：
将以下化合物混合：
a)式II的化合物：或其盐；
b)(新戊酸酐)；
c)含胺的酰化催化剂；和
d)式III的化合物：或其盐；
其中
P1和P2各自独立地选自由以下组成的组：氢、和保护基(Pg)，前提是P1和P2不都是氢；
X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。


2.如权利要求1所述的方法，其中，P2是氢并且P1是Pg，其中Pg是C1-12烷氧基羰基或取代的C1-12烷氧基羰基。


3.如权利要求1所述的方法，其中，P2是氢并且P1是Pg，其中Pg是(boc或叔丁氧羰基)。


4.如权利要求1所述的方法，其中，P2是氢并且P1是Pg，其中Pg是甲苯磺酸基(Ts)。


5.如权利要求1所述的方法，其中，P2是氢并且P1是Pg，其中Pg是硝基苯磺酰基(Ns)。


6.如权利要求1所述的方法，其中，P2是氢并且P1是Pg，其中Pg是甲硅烷基。


7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述酰化催化剂是(DMAP)。


8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述酰化催化剂是(N-甲基咪唑)。


9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述酰化催化剂是(吡啶)。


10.如权利要求1-6中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·穆胡希，M·A·西斯梅西亚，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US