一种大环内酯布雷菲德菌素A酯类衍生物及应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种布雷菲德菌素A酯类衍生物在抑制肿瘤增殖活性方面的应用，所述布雷菲德菌素A酯类衍生物结构如式（I）所示。本发明专利技术新化合物在预防或治疗过度增殖性疾病，包括肝癌、白血病、乳腺癌、结肠腺癌、胃癌、肺癌、巴特氏食管癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨癌、淋巴癌、肾癌、脑癌、神经癌、鼻咽癌、口腔癌、结肠直肠癌中作用突出，具有被开发为新型抗肿瘤药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种大环内酯布雷菲德菌素A酯类衍生物及应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一种布雷菲德菌素A酯类衍生物、组合物及应用，其中所述的化合物或组合物具有抑制肿瘤增殖活性的用途，并可用于预防或治疗过度增殖性疾病。
技术介绍
布雷菲德菌素A（英文名：BrefeldinA，简称BFA）是一类大环内酯类真菌代谢产物。在1958年由Singleton等人从Penicilliumdecumbens中分离得到（Singleton,V.L.et,al.Nature,1958,181,1072-1073），于1971年由Weber等人通过单晶，CD，不对称合成确定了其绝对构型（Weber,H.P.et,al.Helv.Chim.Acta,1971,54,2763-2766）。BFA具有广泛的生物活性，包括抗病毒、抗真菌、抗线虫、抗有丝分裂和抗肿瘤等（Tamura,G,et,al.J.Antibiot.1968,21,160-161；Takatsuki,A,et,al.J.Antibiot.1969,22,442-445；Betina,Vet,al.FoliaMi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布雷菲德菌素 A 酯类衍生物，其特征在于，为式 (I) 所示的化合物或式 (I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：/n

【技术特征摘要】
20191128 CN 20191118875811.一种布雷菲德菌素A酯类衍生物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：

（I）,
其中,R1,R2各自独立的为H或,R1,R2不能同时为H;Z为苯环、吡啶环、喹
啉环或异喹啉环，R3为氢，氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,羧基,烷基,卤代烷基,
烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤
代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,
烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基
烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧
基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,
杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,
叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,
稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环
基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环
基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基
烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双
环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=
O)N(R4)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R4)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂
双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺
双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基
烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环
基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨
基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R4)-,螺杂双环基-C(=O)N(R4)-,
R5R4N-,-C(=O)NR4R5,-OC(=O)NR4R5,-OC(=O)OR4,-N(R4)C(=O)NR4R5,-N(R4)C(=O)OR5,-N
(R4)C(=O)-R5,R4R5N-S(=O)t-,R4S(=O)t-,R4S(=O)tN(R5)-,R5R4N-烷基,R4S(=O)t-烷基,
R4R5N-C(=O)-烷基,R5R4N-烷氧基,R4S(=O)t-烷氧基,R4R5N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-
(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)
m-,其中G是O,S,NR6,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R4)-,-OC(=O)N(R4)-,-OC(=
O)-,-N(R4)C(=O)N(R4)-,-(R4)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R4)-;t是l或2;p和
m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)
m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,
Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;其中，Z为苯环时，R3不能为氢；
R6可以为氢,R5R4NC(=O)-,R5OC(=O)-,R5C(=O)-,R5R4NS(=O)-,R5OS(=O)-,R5S(=O)-,R5R4NS(=O)2-,R5OS(=O)2-,R5S(=O)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;
各R5和R4独立地为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基；当R5和R4连在同一个氮原子上时,R5,R4和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环;上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;
上述R3,R4,R5,R6基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基（-N3）,胍基,氰基,叔丁氧羰基（-Boc）,羰基（-C=O）,氧代（=O）,硫代（=S）,磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。


2.根据权利要求1所述化合物,其中R3为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R5R4N-,-C(=O)NR4R5,-OC(=O)NR4R5,-OC(=O)OR4,-N(R4)C(=O)NR4R5,-N(R4)C(=O)OR5,-N(R4)C(=O)-R5,R4R5N-S(=O)t-,R4S(=O)t-,R4S(=O)t-NR5-,R5R4N-C1-C6烷基,R4S(=O)t-C1-C6烷基,R4R5N-C(=O)-C1-C6烷基,R5R4N-C1-C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，姜瑶瑶，刘明，王长云，魏美燕，王翠芳，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37