对映体富集的方法技术

根据本发明专利技术提供了对映体富集手性化合物的两种对映体的混合物的方法，方法包括将手性化合物的两种对映体的混合物施加至载体材料的表面上从而产生涂覆的载体，测定经涂覆的载体的第一旋光性值(OA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对映体富集的方法
本专利技术涉及对映体富集的方法，并且更具体地涉及使用光学手段对映体富集手性化合物的两种对映体的混合物的新方法。
技术介绍
对映体是原子构成和键合相同，但是它们的原子的3D排列不同使得彼此成镜像的分子。通常两种对映体被称作L-和D-对映体或S-和R-对映体。对映体的分离和它们混合物的富集相当有挑战性，因为它们除非在手性环境之外具有相同的化学性质，并且拥有相同的物理性质，除非与偏振光相互作用的情况下之外。手性分子对映体的分离是多个学科例如制药工业、化妆品工业和生物技术中的重要步骤。对映体的分离尤其对于制药工业而言有极大的兴趣，因为大于50％的药学活性成分是手性的，并且全球销售值前十的药物中九个具有手性活性成分。虽然它们具有相同的化学结构，但是大多数手性成分的对映体表现出生物活性例如在药理学、毒理学、药代动力学、代谢方面的显著差异。因此，重要的是在制药工业以及临床中促进外消旋药物(具有两种对映体的等摩尔混合物)的对映体富集以便减小混合物中不想要的对映体的量(即富集混合物)或从混合物完全消除不想要的对映体(即分离不想要的对映体)。此外，期望寻找对患者的最佳治疗和正确的疗法控制(NguyenLA、HeH、Pham-HuyC.ChiralDrugs:AnOverview；InternationalJournalofBiomedicalScience:IJBS.2006；2(2):85-100.)。手性化合物的两种对映体混合物的对映体富集的一种常见方法是将对映体化学转化为可通过形成非对映异构体分离的物质。与对映体不同，非对映异构体具有完全不同的物理性质(例如沸点、熔点、NMR位移、溶解度)使得它们通过常规使用的手段例如色谱法和结晶变得可分离。这些方法从现有技术是已知的。分离对映体混合物而没有形成非对映异构体的另一种常见方法是在提供手性环境的手性固定相上使用色谱法。在这种情况下，对映体与柱材料的不同相互作用导致它们的分离。美国专利公开号2008/0207944A1公开了分离形成手性体系化合物的方法。该方法提供一种包括以下的混合工艺，包括色谱法或对映选择性膜的富集步骤和使用超分子络合物的结晶步骤。已知分离方法的缺点或限制之一在于这些方法尤其包括与外来化合物的相互作用和/或添加外来化合物，所述外来化合物在混合物的对映体富集之后必须去除。例如，在制药工业中需要严格避免这些外来化合物。本专利技术的根本目的是通过最小化外来化合物(例如化学试剂)的使用来提供对映体富集两种对映体的混合物的方法，这进而导致对映体富集的混合物的污染风险降低。通过权利要求1的方法实现了该目的。专利技术概述根据本专利技术提供了使用光学手段对映体富集手性化合物的两种对映体的混合物的方法，由此使外来化合物的使用最小化。方法包括以下步骤：a)将手性化合物的两种对映体的混合物施加至载体材料的表面上从而形成涂覆的载体；b)测定经涂覆的载体的第一旋光性值(OA0)；c)通过光学手段用具有的强度至少高于对映体之一从经涂覆的载体的脱附阈值的光束照射该经涂覆的载体，其中如果载体材料是非手性的，则光束是圆偏振的，并且如果载体材料是手性的，则光束是非偏振的、线性偏振的、椭圆偏振的或圆偏振的；和d)在所述照射之后测定经涂覆的载体的第二旋光性值(OAe)，用于确定对映体富集水平。如本文所用术语“旋光性值”是指经涂覆的载体的各向异性因数g或旋光度。各向异性因数通常由等式(1)确定，表示如下：其中参数XLCP和XRCP分别表示与左旋圆偏振(LCP)光和右旋圆偏振(RCP)光相互作用时经涂覆的载体的光吸收、二次谐波产生和散射截面之一。旋光度定义为进入经涂覆的载体的线性偏振光的偏振面和离开经涂覆的载体的线性偏振光之间的角度。根据本专利技术的方法，用具有的强度至少高于对映体之一从经涂覆的载体的脱附阈值的光束照射该经涂覆的载体。如本领域技术人员已知的，化合物从表面的脱附阈值是取决于化合物与表面和用于照射的光束的相互作用的性质。因此脱附阈值的值对于化合物、载体材料和光束的不同组合而变化。类似地，手性化合物从经涂覆的载体材料的脱附阈值随着手性化合物、载体材料和用于照射的光束的选择而变化。用于确定光束的强度是否大于脱附阈值的方法对本领域技术人员是已知的，并且如此本文将呈现该方法的一个实例。例如，在照射之前和照射之后测量参照经涂覆的载体的吸光度。如果用于照射的光束的强度位于脱附阈值以上，则将观察到吸光度的减小。如果没有观察到这样的减小，光束的强度渐进地提高。重复这些步骤直至观察到在照射时参照经涂覆的载体的吸光度降低。根据本专利技术，在体系中引入不对称性的含义，用于促进对映体富集优先脱附的对映体，即以比另一种对映体更高的速率脱附一种对映体。为了这个目的，载体材料或光束中至少一种应提供与两种对映体的不对称相互作用。因此，载体材料应为手性的和/或光束应为圆偏振的。如果体系的不对称性由手性载体材料提供，则不限制光束的偏振。在本专利技术的优选实施方案中，方法还包括重复所述照射经涂覆的载体的步骤和所述测定其旋光性的步骤直至获得经涂覆的载体的最终的(期望的)旋光性值(OAf)。最终的(期望的)旋光性的值取决于期望的富集水平。通过对比混合物的旋光性值与对映体纯物质的旋光性，可确定富集的绝对水平即混合物的对映体过量。根据本专利技术富集的最大水平适用进一步照射时保持恒定的旋光性值。在本专利技术的优选实施方案中，光束具有通过单光子或通过多光子与手性化合物的吸收带共振匹配的波长。调谐光束的波长从而与手性化合物的吸收带共振匹配，有利地增强了光束与经涂覆的载体的相互作用。在本专利技术的优选实施方案中，所述照射步骤提供在0.2ns和1000s之间的持续时间。在本专利技术的优选实施方案，所述照射包括通过发光二级管(LED)、脉冲激光器或连续波激光器照射经涂覆的载体。在本专利技术的优选实施方案中，所述测定经涂覆的载体的旋光性包括通过圆二色性法测量、旋光色散法测量、二次谐波发生圆二色性法测量或二次谐波发生旋光度测量之一测定旋光性。在本专利技术的优选实施方案中，将两种对映体的混合物施加至载体材料上包括以下方法之一：分子蒸发、旋涂、浸涂和滴涂法(dropcasting)。在本专利技术的优选实施方案中，手性载体材料属于金属的高米勒指数表面例如(643)和(531)表面的组。或者，在本专利技术的优选实施方案中，非手性载体材料属于无定形固体或金属的低米勒指数表面例如(111)和(110)表面的组。在本专利技术的优选实施方案中，以粉末或液体形式提供两种对映体的混合物。本专利技术的实施方案应用使用光学手段的物理方法用于对映体富集两种对映体的混合物，由此提供显著减小添加外来化合物的所期望益处。附图简要描述参照附图将更完整地领会本专利技术的非限制性实施方案，其中：图1显示根据本专利技术实施方案的两种对映体的混合物和载体材料的示意说明；图2显示根据本专利技术实施方案的对映体富集方法的框图。图3在图像的上方图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.对映体富集手性化合物(11)的两种对映体(11R、11S)的混合物(13)的方法，该方法包括/n将手性化合物(11)的两种对映体(11R、11S)的混合物(13)施加(21)至载体材料(15)的表面上以产生经涂覆的载体(17)，/n测定(23)经涂覆的载体(17)的第一旋光性值(OA

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180718 DE 102018117346.61.对映体富集手性化合物(11)的两种对映体(11R、11S)的混合物(13)的方法，该方法包括
将手性化合物(11)的两种对映体(11R、11S)的混合物(13)施加(21)至载体材料(15)的表面上以产生经涂覆的载体(17)，
测定(23)经涂覆的载体(17)的第一旋光性值(OA0)，
用具有的强度至少高于对映体(11R、11S)之一从经涂覆的载体(17)的脱附阈值的光束照射(25)该经涂覆的载体(17)，其中如果载体材料(15)是非手性的，则光束是圆偏振的，并且如果载体材料(15)是手性的，则光束是非偏振的、线性偏振的或圆偏振的，和
在所述照射(25)之后测定(27)经涂覆的载体(17)的第二旋光性值(OAe)，该第二旋光性值(OAe)不同于第一旋光性值(OA0)。


2.根据权利要求1所述的方法，还包括重复所述照射(25)和所述测定(25)以便获得经涂覆的载体(17)的最终旋光性值(OAf)，该值对应于给定的旋光性值。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中光束具有通过单光子或通过多光子与手性化合物(11)的光跃迁共振匹配的波长。

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【专利技术属性】
技术研发人员：A·喀土泽安，U·黑兹，F·莫塔赫布，K·奥勃霍弗，J·里门斯伯格，H·伊格列夫，R·基恩伯格，
申请(专利权)人：慕尼黑技术大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE