一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：

【技术实现步骤摘要】
一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物，同时还涉及一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构或机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，丙烯酮结构不仅是天然有效成分查尔酮类化合物的特征结构，同时也是靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的特征药效团。因此，以丙烯酮为结构片段构建的具有多种药理活性的化合物被受关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的丙烯酮类化合物，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。然而，氟喹诺酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未见报道。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，引入亲水性哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度和生物活性，本专利技术用氟喹诺酮药物N-乙酰基莫西沙星的优势药效团“1-环丙基-6-氟-7-双环氨基-8-甲氧基-喹啉-4(1H)-酮”骨架作为芳基丙烯酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。为此，本专利技术的目的是提供一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物的制备方法。r>为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环，该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，商业得到的以式Ⅱ所示的N-乙酰基莫西沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：1)以式Ⅱ所示的N-乙酰基莫西沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示的N-乙酰基莫西沙星咪唑酰胺化合物，其具体制备方法如下：取1-环丙基-6-氟-7-(1-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ24.4g(55.0mmol)溶解于500mL无水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅱ消失。放置室温，滤集产生的固体，用丙酮重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅲ，产率76.8％，m.p.227～229℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.24～1.87(9H，m，环丙基-H和CH2CH2CH)，2.28(3H，s，N-COH3)，2.87～3.52(7H，m，N(CH2)2和CH2N-CH)，3.89(s,3H,OCH3),4.47(1H，m，环丙基-H)，6.78～7.36(2H，m，咪唑-H)，7.87(1H，d，5-H)，8.42(1H，s，咪唑-H)，8.89(1H，s,2-H)；MS(m/z)：494[M+H]+，计算(C26H28FN5O4)：493.54。作为进一步的改进，式Ⅱ所示的N-乙酰基莫西沙星与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0,所述的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种或二者的混合溶剂。2)以式Ⅲ所示的N-乙酰基莫西沙星咪唑酰胺与丙二酸单乙酯钾盐在三乙胺-氯化镁的催化下发生缩合反应，制得式Ⅳ所示的N-乙酰基莫西沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物，其具体制备方法如下：取1-环丙基-6-氟-7-(1-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-(1H-咪唑-1-甲酰基)-8-甲氧基-喹啉-4(1H)-酮式Ⅲ19.2g(39.0mmol)、氯化镁6.6g(69.1mmol)和丙二酸单乙酯钾盐8.3g(49.0mmol)，依次加入到600mL无水乙腈中，冰浴搅拌下滴加三乙胺12.5g(12.4mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅲ消失。减压蒸除溶剂，加水500mL，用二氯甲烷提取(3×150mL)，合拼有机相，水洗(3×200mL)，饱和食盐水洗涤(2×150mL)，无水硫酸钠干燥。常压回收二氯甲烷，残余物用无水乙醇重结晶，得类白色结晶物式Ⅳ，产率77.6％，m.p.224～226℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.25～1.88(12H，m，环丙基-H、CH3和CH2CH2CH)，2.26(3H，s，N-COH3)，2.78～3.52(7H，m，N(CH2)2和CH2N-CH)，3.88(s,3H,OCH3),4.18(2H，s，COCH2CO)，4.31(2H，q，CO2CH2)，4.48(1H，m，环丙基-H)，7.87(1H，d，5-H)，8.88(1H，s,2-H)；MS(m/z)：514[M+H]+，计算(C27H32FN3O6)：513.57。3)以式Ⅳ所示的N-乙酰基莫西沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物用质量分数为6％的氢氧化钠水溶液进行水解脱羧反应，可方便制得式Ⅴ所示的N-乙酰基莫西沙星的C-3乙酮化合物，其具体制备方法如下：取1-环丙基-6-氟-7-(1-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲酰基乙酸乙酯式Ⅳ10g(19.5mmol)悬浮于200mL质量分数为3％的氢氧化钠水溶液中，油浴搅拌回流反应至原料Ⅳ消失。放置室温，滤集产生的固体，用水洗至中性，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅴ，产率78.5％，m.p.231～233℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.24～1.87(9H，m，环丙基-H和CH2CH2CH)，2.28(3H，s，N-COH3)，2.45(s,3H,COCH3),2.72～3.47(7H，m，N(CH2)2和CH2N-CH)，3.90(s,3H,OCH3),4.46(1H，m，环丙基-H)，7.87(1H，d，5-H)，8.92(1H，s,2-H)；MS(m/z)：442[M+H]+，计算(C24H28FN3O4)：441.51。4)将式Ⅴ所示N-乙酰基莫西沙星的C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下在无水乙醇中进行Claisen-Schmidt羟醛缩合反应，待反应完全后，经处理得目标化合物如式Ⅰ所示，具体过程如下：其中，式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。目标化合物式Ⅰ通用的合成制备操作步骤为：取1-环丙基-6-氟-7-(1-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.3g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入芳香醛(3.2mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15～24h，放置室温，滤集产生的固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物，其特征在于为以下结构的典型化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物，其特征在于为以下结构的典型化合物：











2.根据权利要求1所述的一种N-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
1)以式Ⅱ所示的N-乙酰基莫西沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示的N-乙酰基莫西沙星咪唑酰胺化合物，然后与丙二酸单乙酯钾盐缩合反应制得式Ⅳ所示的N-乙酰基莫西沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物；最后式Ⅳ经水解脱羧反应制得式Ⅴ所示的N-乙酰基莫西沙星C-3乙酮：



2)将式Ⅴ所示N-乙酰基莫西沙星C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下发生Claisen-Schmidt缩合反应形成丙烯酮结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔红艳，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41