近红外保留神经用苯并[c]吩噁嗪荧光团制造技术

提供了近红外保留神经用荧光化合物、包含其的组合物及其在医疗程序中的使用方法。其的组合物及其在医疗程序中的使用方法。其的组合物及其在医疗程序中的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】近红外保留神经用苯并[c]吩噁嗪荧光团
[0001]本专利技术涉及近红外保留神经用荧光化合物、包含其的组合物，及其在医疗程序中的使用方法。
[0002]政府权利
[0003]本专利技术是在政府支持下，在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)/国家生物医学成像与生物工程研究所(National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering)授予的资助号为1R01EB021362
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01A1的资助下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0004]意外的神经横断或损伤是与许多手术干预相关的主要疾病，导致持续的术后麻木、慢性疼痛和/或麻痹。由于患者与患者之间的差异以及手术室中神经可视化的难度，神经保留可能是一项艰巨的任务。目前手术室中的神经检测主要通过肌电图监测、超声或白光下直接可视化完成。荧光引导手术有助于实时准确可视化重要神经结构，可大大改善患者的预后。然而，不存在临床批准的神经特异性造影剂。落入近红外(NIR)窗口(650
‑
900nm)内的造影剂对于荧光引导手术特别有吸引力，因为吸收、散射和自发荧光都处于局部最小值，使得组织光穿透在此范围内达到最大。到目前为止，还不存在NIR神经特异性荧光团，其中在据报道突出外周神经的神经特异性荧光团中，噁嗪4具有最长的发射波长(最大635nm)。这是一个特别具有挑战性的问题，因为神经特异性造影剂必须具有相对低的分子量以穿过血液
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神经屏障。使这种要求复杂化的是NIR荧光团必须具有足够的共轭程度以达到NIR波长，根据定义增加其分子量。仍然需要NIR神经特异性造影剂，其可改善用于诊断程序的神经可视化并在荧光引导手术期间使用。本文我们报道我们的工作，旨在合成经系统修饰的NIR荧光团的重点文库以确定调节荧光团的神经特异性的因素。

技术实现思路

[0005]提供了式I的化合物：
[0006][0007]其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；
[0008]R2选自氢和C1‑
C3烷基；
[0009]R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；
[0010]或者，当R3与10H
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苯并[c]吩噁嗪核心的9位碳键合时，R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C3烷基取代基取代；并且
[0011]R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。
[0012]还提供了包含有效量的式I化合物的药学上可接受的组合物，以及在成像技术中使用此类制剂和化合物的方法。
附图说明
[0013]图1表示化合物LGW05
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25在含有10％DMSO的磷酸盐缓冲盐水溶液中的激发发射矩阵(EEM)。
[0014]图2描绘了由全身施用和直接施用化合物LG05
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25所代表的对比。
[0015]图3A提供了对神经、脂肪和切下的肌肉组织直接施用后每秒平均定量荧光强度的图。
[0016]图3B提供了在直接施用化合物后确定的计算的神经
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肌肉比、神经
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切下的肌肉比以及神经
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脂肪比的图。
[0017]图4A、4B和4C提供了全身施用后神经、肌肉和脂肪组织每秒平均定量荧光强度的图。
[0018]图4E和4F提供了表示全身施用后计算的神经
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肌肉比和神经
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脂肪比的图。
具体实施方式
[0019]本文还提供了包含式Ia、式Ib和式Ic的化合物或其药学上可接受的盐的实施例，如下所示：
[0020][0021]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。
[0022]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。
[0023]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地为C1‑
C3烷基。
[0024]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是C1‑
C2烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C2烷基；并且R4和R5各自独立地为C1‑
C2烷基。
[0025]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是C1‑
C2烷基；R3是C1‑
C2烷基；并且R4和R5各自独立地为C1‑
C2烷基。
[0026]其它单独的实施例提供了式I、式Ia、式Ib和式Ic的化合物，其中，在每种情况下，R1是氢；R2是乙基；R3是C1‑
C2烷基；并且R4和R5各自为乙基。
[0027]另一个实施例包含式Ia的化合物
[0028]其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；
[0029]R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C3烷基取代基取代；并且
[0030]R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。
[0031]另一个实施例包含式Ia的化合物
[0032]其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；
[0033]R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C2烷基取代基取代；并且
[0034]R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C2烷基。
[0035]另一个实施例包含式II的化合物：
[0036][0037]其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；
[0038]R2选自氢和C1‑
C3烷基；
[0039]R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；
[0040]或者，当R3与10H
‑
苯并[c]吩噁嗪核心的9位碳键合时，R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物，其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；R2选自氢和C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；或者，当R3与10H
‑
苯并[c]吩噁嗪核心的9位碳键合时，R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C3烷基取代基取代；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C3烷基；并且R4和R5各自独立地为C1‑
C3烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢；R2是C1‑
C2烷基；R3选自以下群组：氢、F、Cl和C1‑
C2烷基；并且R4和R5各自独立地为C1‑
C2烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C3烷基取代基取代；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C2烷基取代基取代；并且R4和R5各自独立地选自氢和C1‑
C2烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其包含式II：
其中R1选自氢和C1‑
C3烷基；R2选自氢和C1‑
C3烷基；R3选自以下群组：氢、卤素和C1‑
C3烷基；或者，当R3与10H
‑
苯并[c]吩噁嗪核心的9位碳键合时，R2和R3与其所键合的碳原子一起形成五元或六元稠环，所述五元或六元稠环任选地含有环氧杂原子，并且所述五元或六元稠环被0、1、2或3个C1‑
C3烷基取代基取代。9.根据权利要求8所述的化合物，其具有式II，其中R1是氢；R2是C1‑
C3烷基；并且R...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：俄勒冈健康与科学大学，
类型：发明
国别省市：