包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、至少一种离子物质和含有疏水基团的两亲化合物的可注射水溶液形式组合物制造技术

本发明专利技术涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；至少一种离子物质；以及两亲化合物，其包含被至少一个式(I)疏水基团

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、至少一种离子物质和含有疏水基团的两亲化合物的可注射水溶液形式组合物
[0001]本专利技术涉及用于治疗糖尿病的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物注射治疗。
[0002]本专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其至少包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本专利技术的包含带有疏水基团的亲水骨架HB的两亲化合物，以及包含胰岛素(不包括等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素)的组合物。本专利技术还涉及包含根据本专利技术的组合物的药物制剂。最后，本专利技术还涉及根据本专利技术的包含带有疏水基团的亲水骨架HB的两亲化合物用于使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物和还包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物稳定的用途。
[0003]在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物不包含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素，并且特别地不包含甘精胰岛素。
[0004]1型糖尿病是一种导致胰腺中β细胞破坏的自身免疫病。已知这些细胞产生胰岛素，胰岛素的主要作用是调节外周组织中葡萄糖的使用(Gerich 1993 Control of glycaemia)。因此，患有1型糖尿病的患者患有慢性高血糖，并且必须施用外源胰岛素以限制这种高血糖。胰岛素治疗已显著改变了这些患者的期望寿命。然而，由外源胰岛素提供的血糖控制不是最佳的，特别是在进餐之后。这与以下事实相关联：这些患者在进餐之后产生胰高血糖素，这导致储存在肝中的葡萄糖的一部分释放，这在健康人中不是这样。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者中的血糖调节问题加剧。
[0005]已经显示，胰淀素(由胰腺中的β细胞产生并且因此也在1型糖尿病患者中存在缺陷的另一种激素)在餐后血糖的调节中发挥关键作用。胰淀素，也称为“胰岛淀粉样多肽”或IAPP，是与胰岛素共储存和共分泌的37个氨基酸的肽(Schmitz 2004 Amylin Agonists)。该肽被描述为阻断胰腺中α细胞产生胰高血糖素。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同作用，因为胰岛素使得能够降低血液中的葡萄糖浓度，而胰淀素使得能够通过抑制内源性胰高血糖素的产生(分泌)来降低内源性葡萄糖进入到血液中。
[0006]对于用胰岛素治疗的患有2型糖尿病的患者来说，调节餐后血糖的该问题非常相似，因为他们的疾病已经导致他们的β细胞团并且因此他们产生胰岛素和胰淀素的能力非常显著损失。
[0007]人胰淀素具有在溶解性和稳定性方面与药用要求不相容的性质(Goldsbury CS,Cooper GJ,Goldie KN,Muller SA,Saafi EL,Gruijters WT,Misur MP,Engel A,Aebi U,Kistler J:Polymorphie fibrillar assembly of human amylin.J Struct Biol 119:17
‑
27,1997)。已知胰淀素形成淀粉样纤维，这导致不溶于水的斑块的形成。尽管是天然激素，但为了解决这些溶解性问题，有必要开发类似物。
[0008]因此，胰淀素的物理化学性质使得其无法使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约十五分钟，并且在中性pH下稳定小于一分钟。
[0009]Amylin公司已经开发了胰淀素的类似物普兰林肽(pramlintide)，以克服人胰淀素稳定性的缺乏。该产品以Symlin名称销售，于2005年被FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。其应一天3次在进餐之后一小时内皮下施用，以改善餐后血糖控制。该肽在酸性pH下配制，并且被描述当溶液的pH大于5.5时发生原纤化。变体类似物描述于美国专利No.5,686,411中。
[0010]因此，当考虑中性pH的制剂时，该类似物从稳定性的角度来看不是令人满意的。
[0011]迄今为止，还不存在使人胰淀素稳定以将其制成药物产品的方式。然而，对于患者而言，利用这种人形式的生理激素是有利的。能够在中性pH下配制胰淀素受体类似物或激动剂也是有利的。
[0012]此外，能够在水溶液中将胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂与餐时胰岛素混合将是有利的，因为这两种产品在餐前施用。这还将使得能够模拟生理状况，因为这两种激素由β细胞响应于进餐而共分泌，以改善餐后血糖控制。
[0013]然而，考虑到餐时胰岛素溶液由于化学稳定性原因而具有接近中性的pH的事实，不可能获得在溶解性和稳定性方面均满足药用要求的水溶液。
[0014]出于这个原因，来自ROCHE公司的专利申请US2016/001002描述了包含两个独立的储存器以使得能够通过单个医疗装置共施用这两种激素的泵。然而，该专利没有解决在溶液中混合这两种激素的问题，在溶液中混合这两种激素将允许它们通过市场上已有的仅包含一个储存器的常规泵来施用。
[0015]来自XERIS公司的专利申请WO2013067022通过使用有机溶剂代替水提供了针对胰淀素的稳定性及其与胰岛素的相容性的问题的解决方案。不存在水显示解决了稳定性问题，但是有机溶剂的使用对糖尿病患者造成了长期的安全问题，并且还造成了在所使用的管、密封垫和增塑剂方面与常用医疗装置的相容性问题。
[0016]NOVO NORDISK公司的专利申请WO2007104786描述了一种用于通过添加磷脂、甘油磷酸甘油衍生物，特别是二豆蔻酰基甘油磷酸甘油(DMPG)来使普兰林肽溶液(其是胰淀素的类似物)和胰岛素稳定的方法。但是，这种解决方案需要使用大量的DMPG，这可造成局部耐受的问题。
[0017]据本申请人所知，不存在使得能够在水溶液中组合餐时胰岛素与人胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物从而使其可通过常规装置来施用的令人满意的方式。
[0018]酸性pH制剂和迅速原纤化阻碍了基于胰淀素和普兰林肽在中性pH下获得药物制剂，而且他们还阻碍了将胰淀素或普兰林肽与其他活性药物成分，特别是与肽或蛋白质组合。
[0019]用于测量蛋白质或肽的稳定性的传统方法由使用硫黄素T(也称为ThT)测量原纤维的形成组成。该方法使得可在允许该现象加速的温度和搅拌条件下通过测量荧光的增加来测量在原纤维形成之前的潜伏时间。在目标pH下，根据本专利技术的组合物的在原纤维形成之前的潜伏时间显著大于胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的在原纤维形成之前的潜伏时间。
[0020]本专利技术探索提供了新的两亲化合物，其包含含有一个或更多个疏水接枝的亲水骨架HB，所述接枝包含一个或更多个咪唑基团。这些化合物使得能够与胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物具有“可调节”缔合，并且还能够获得包含胰淀素、胰淀素受体激动剂
或胰淀素类似物的稳定组合物。
[0021]“可调节缔合”意指所述亲水骨架HB与胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的缔合可或多或少地强烈依赖于所述两亲化合物的环境。
[0022]因此，本专利技术涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：
[0023]‑
胰淀素、胰淀素受体激动剂或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可注射溶液形式的组合物，其包含：
‑
胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，
‑
至少一种离子物质，和
‑
两亲化合物，其包含被至少一个根据下式I的疏水基团
‑
Hy取代的亲水骨架HB：*
‑
(GpR)
r
‑
(GpI)
i
‑
[(GpR)
r
′
‑
(GpI)
i
′
]
t
‑
GpC 式I其中，
‑
GpI是根据式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑Im单元：
‑
GpR是根据式II、II
’
或II”的基团：
‑
GpC是根据式IV的基团：*表示所述疏水基团
‑
Hy与所述亲水骨架HB或者上述基团(I、II、II
’
、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的连接位点；
‑
α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；
‑
b是等于0或1的整数；
‑
c是等于0或1的整数；
‑
d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；
‑
e是等于0或1的整数；
‑
i和i
’
，无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i
’
大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i
’
≤6，
‑
r和r
’
是等于0、1、2或3的整数；
‑
如果r等于0，则根据式I的所述疏水基团与所述亲水骨架HB通过所述疏水基团的羰基与所述亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述亲水骨架HB的前体的胺官能团与所述疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且
‑
如果r等于1、2或3，则根据式I的所述疏水基团
‑
Hy与所述亲水骨架HB经由以下方式结合：о通过所述疏水基团的氮原子与所述亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团的前体的胺官能团与所述亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者о通过所述疏水基团的羰基与所述亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团的前体的酸官能团与所述亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；
‑
t是等于0或1的整数；
‑
B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；
‑
C
x
是直链或支链的一价烷基，其任选地包含环状部分，其中x表示碳原子数，并且11≤x≤25；
‑
I
’
、I”和I
’”
，无论它们相同或不同，均是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，
‑
I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，
‑
Im是咪唑基，
‑
R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；包含1至12个碳原子、带有一个或更多个官能团
‑
CONH2的二价的直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团，所述游离羧酸官能团为选自Na
+
和K
+
的碱性阳离子盐的形式，并且当亲水骨架HB带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的。2.根据权利要求1所述的组合物，特征在于，所述疏水基团
‑
Hy选自根据式I的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIa的基团：
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述至少一种离子物质选自：至少为二价的阳离子、阴离子、阳离子或两性离子，及其混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述至少一种离子物质选自至少为二价的阳离子。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述至少一种离子物质选自不同于所述至少为二价的阳离子的阴离子、阳离子或两性离子。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，pH为6.0至8.0。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，其还包含餐时胰岛素。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，其还包含GLP
‑
1、GLP
‑
1类似物、通常称为GLP
‑
1RA的GLP
‑
1受体激动剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述亲水骨架HB是带有疏水基团的共聚氨基酸PLG，所述亲水骨架选自根据下式XXX的共聚氨基酸：其中，
‑
D独立地为
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
R1是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自H、C2至C
10
的直链酰基、C3至C
10
的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
R2是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自
‑
OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
所述共聚氨基酸包含至少一个如上所限定的疏水基团
‑
Hy，
‑
X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体；
‑
如果n＝0，则m≥1
‑
如果m＝0，则n≥1
‑
n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250，并且
‑
疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比率M为0<M≤0.5。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述带有疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中n＝0的式XXX，即根据下式XXXe的共聚氨基酸：
其中
‑
D独立地为
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
R1是选自所述疏水基团Hy的疏水基团，或者是选自C2至C
10
的直链酰基、C3至C
10
的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
R2是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自
‑
OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，
‑
所述共聚氨基酸包含至少一个如权利要求1中所限定的疏水基团
‑
Hy，
‑
X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，
‑
并且至少R1或R2是疏水基团Hy。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，特征在于，所述带有疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中m＝0的式XXX，即根据下式XXXf的共聚氨基酸：其中
‑
D独立地为
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
R1是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自C2至C
10
的直链酰基、C3至C
10
的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
R2是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自
‑
OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
所述共聚氨基酸包含至少一个如权利要求1中所限定的疏水基团
‑
Hy，
‑
X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，
‑
n表示所述共聚氨基酸的聚合度DP。12.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，特征在于，所述亲水骨架HB是带有疏水基团的聚赖氨酸，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXX的聚赖氨酸：其中，
‑
R1是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自
‑
H或末端“氨基酸”单元的基团，
‑
R2是选自所述疏水基团
‑
Hy的疏水基团，或者是选自
‑
OH、胺基或末端“氨基酸”单元的基团，
‑
所述聚赖氨酸包含至少一个如权利要求1中所限定的疏水基团
‑
Hy，
‑
如果n＝0，则m≥1
‑
如果m＝0，则n≥1
‑
n+m表示所述聚赖氨酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250，并且
‑
疏水基团的数目与重复单元的数目之间的比率M为0<M≤0.5。13.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，特征在于，带有至少一个疏水基团
‑
Hy的所述共聚氨基酸选自根据下式XXXa
’
的共聚氨基酸：其中：
‑
D独立地为
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
Ra和R
’
a，无论它们相同或不同，均是疏水基团
‑
Hy，或者是选自H、C2至C
10
的直链酰基、C3至C
10
的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，
‑
Hy如权利要求1中所限定，
‑
Q是结合直链或支链谷氨酸或天冬氨酸PLG单元的至少两条链的根据式Q[
‑
*]
k
的间隔物，其是至少为二价的、由包含选自氮和氧原子的一个或更多个杂原子和/或带有由氮和氧原子组成的一个或更多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃马努埃尔，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：