肽抑制剂的药物制剂制造技术

本文描述了适合用于制备包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂的药物产品。本文描述了包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂。本文也描述了通过施用包含免疫调节性肽抑制剂的药物制剂改善、抑制、治疗癌症或减轻其症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽抑制剂的药物制剂相关申请本申请要求2018年9月28日提交的美国临时申请号62/738,859的权益，其通过引用整体并入本文。对序列表、表格或计算机程序列表的引用本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为在2019年9月24日创建并最后保存的标题为CANIG009WOSEQLIST.TXT的文件提供，它是1,109字节大小。所述序列表的电子格式中的信息通过引用整体并入本文。领域本文中的实施方案涉及包含免疫调节性肽的药物产品和药物制剂以及使用它们的方法。背景免疫系统被精细调整以检测并根除外来分子，并且同时避免可能引起正常组织的破坏的过度反应，所述正常组织的破坏引起自身免疫或慢性炎性疾病。特异性免疫应答的启动是在效应子功能的活化(诸如，细胞因子的释放、特异性抗体的产生和/或细胞的细胞毒性活性)中达到极点的事件的协调有致的链。尽管数据指示免疫系统对于癌症控制是非常重要的(DunnGP，等人，Immunity.200421：137-48.,GalonJ,等人，Science.2006313：1960-4.,KoebelCM,等人,Nature.2007450：903-7，ClinchyB，等人，Cancer.2007109：1742-9，TengMW，等人，JLeukocBiol.200884：988-93)，但是恶性肿瘤继续生长并且免疫疗法的效力是非常差的，客观缓解率为10-20％。这个明显矛盾可能有几个原因，例如，肿瘤避免免疫系统的识别(由于肿瘤抗原是弱的自体抗原)、差的抗原呈递(由TAP和MHCI和II的下调)或耐受性或癌症相关免疫抑制的诱导。不利的肿瘤内环境的影响被来自动物实验(PerdrizetGA，等人，JExpMed.1990；171：1205-20.，YuP，等人，JExpMed.2005201：779-91.)和人肿瘤(GajewskiTF，等人，JImmunother.200629：233-40,WhitesideTL,Oncogene.200827：5904-12)的结果证实。不同类型的免疫抑制细胞、调节性T-细胞、未成熟的树突细胞(iDC)、肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)以及骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)可以在癌症相关的免疫抑制中实质性发挥功能。免疫平衡通常倾向于以细胞因子(诸如IL-4、IL-10和PGE2)为特征的Th2优势。另外，其它的免疫抑制机制(诸如血清阻断因子、循环的免疫复合物、增强的IL-1Ra产生以及增强的肿瘤内蛋白水解活性)可以在癌症相关的免疫抑制中起作用。在研究癌症患者中白介素-6(IL-6)的诱导机制时，发现了从血清白蛋白衍生出的免疫调节性肽序列(参见例如，美国专利号7,960,126；8,110,347；和8,110,347；以及,美国公开号2010/0323370,和PCT公开号WO2016/144650)，它们中的每一篇特此明确地通过引用整体并入)。白介素-2(IL-2)在免疫应答的起始和活化以及它的诱导淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK细胞)、T-细胞增殖和细胞毒性的能力中发挥重要作用。几篇报道已经显示，来自癌症患者的外周血单核细胞(PBMC)具有减少的合成IL-2(WaneboHJ,等人,Cancer.198657：656-62,Mantovani,G.，等人，Diagn.Clin.Immunol.19875：104-111，LauerovaL，等人,Neoplasma199946:141-149)和对IL-2做出应答(TsubonoM,等人,JClinLabImmunol199033:107-115,PellegriniP,等人,CancerImmunolImmunother199642:1-8)的能力。来自肿瘤外植体的可溶性产物或来自癌症患者的血清可以抑制细胞因子产生、抑制IL-2受体表达(BottiC,等人,IntlJBiolMarkers199813:51-69,LauerovaL,等人,Neoplasma199946:141-149)和/或降低在正常T淋巴细胞中的增殖能力(BottiC,等人,IntlJBiolMarkers199813:51-69)。整联蛋白是跨膜糖蛋白的一个超家族，主要在介导细胞-细胞和细胞基质相互作用的白细胞上发现。整联蛋白在免疫调节中发挥重要作用，同样，尤其是αLβ2(白细胞功能相关分子-1,LFA-1)对于免疫应答的起始和调节、炎性细胞的组织募集和迁移以及淋巴细胞的细胞毒性活性是至关重要的(HoggN,等人,JCellSci.2003116:4695-705,GiblinPA,等人,CurrPharmDes.200612:2771-95,EvansR,等人,CellSci.2009122:215-25)。另外，LFA-1参与对白介素-2的增殖应答(Vyth-DreeseFA，EurJImmunol.199312:3292-9)，并且白蛋白的一些片段与LFA-1和/或IL-2受体结合，从而调节通过这些受体介导的功能特性，包括免疫细胞增殖(参见美国公开号2011/0262470，其特此明确地通过引用整体并入)。
技术实现思路
选项1包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：包含第一溶液的药物产品，所述第一溶液包含溶解在所述第一溶液中的分离的包含氨基酸序列FFVKLS(SEQIDNO：1)的肽，所述第一溶液具有小于7或约小于7的pH和亚等渗摩尔渗透压浓度。所述药物产品可以包含含有张度剂和碱的第二溶液，其中所述第一溶液和第二溶液当彼此组合时产生等渗凝胶，且其中所述等渗凝胶包含至少0.2mg/ml或约至少0.2mg/ml的浓度的分离的肽和6.5-7.5或约6.5-7.5的pH。选项2包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1的药物产品，其中所述第一溶液基本上不含有大于0.2μM直径的颗粒或不含有大于约0.2μM直径的颗粒，且其中所述第二溶液基本上不含有大于0.2μM或大于约0.2μM直径的颗粒。选项3包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-2中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液包含小于或等于10mMNaCl或小于或等于约10mMNaCl，但非零。选项4包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-2中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液不包含NaCl。选项5包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液进一步包含具有相当于1.5mM或约1.5mM乙酸钠或更低但非零的缓冲容量的缓冲液。选项6包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液进一步包含小于或等于1.5mM或小于或等于约1.5mM或更低但非零的浓度的乙酸钠。选项7包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液不包含缓冲液。选项8包含以下内容、基本上由其组成或由其组成：选项1-7中的任一项的药物产品，其中所述张度剂是NaCl，且其中所述第二溶液为凝胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物产品，其包含：/n第一溶液，其包含溶解在所述第一溶液中的分离的包含氨基酸序列FFVKLS(SEQ IDNO:1)的肽，所述第一溶液具有小于7或约小于7的pH，和亚等渗摩尔渗透压浓度；和/n包含张度剂和碱的第二溶液，/n其中所述第一溶液和第二溶液当彼此组合时产生等渗凝胶，其中所述等渗凝胶包含至少0.2mg/ml或约至少0.2mg/ml的浓度的分离的肽和6.5-7.5或约6.5-7.5的pH。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180928 US 62/7388591.药物产品，其包含：
第一溶液，其包含溶解在所述第一溶液中的分离的包含氨基酸序列FFVKLS(SEQIDNO:1)的肽，所述第一溶液具有小于7或约小于7的pH，和亚等渗摩尔渗透压浓度；和
包含张度剂和碱的第二溶液，
其中所述第一溶液和第二溶液当彼此组合时产生等渗凝胶，其中所述等渗凝胶包含至少0.2mg/ml或约至少0.2mg/ml的浓度的分离的肽和6.5-7.5或约6.5-7.5的pH。


2.权利要求1的药物产品，其中所述第一溶液基本上不含有大于0.2μM直径的颗粒或不含有大于约0.2μM直径的颗粒，且其中所述第二溶液基本上不含有大于0.2μM或大于约0.2μM直径的颗粒。


3.权利要求1-2中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液包含小于或等于10mMNaCl或小于或等于约10mMNaCl，但非零。


4.权利要求1-2中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液不包含NaCl。


5.权利要求1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液进一步包含具有相当于1.5mM或约1.5mM乙酸钠或更低但非零的缓冲容量的缓冲液。


6.权利要求1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液进一步包含小于或等于1.5mM或小于或等于约1.5mM或更低但非零的浓度的乙酸钠。


7.权利要求1-4中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液不包含缓冲液。


8.权利要求1-7中的任一项的药物产品，其中所述张度剂是NaCl，且其中所述第二溶液为凝胶配置以包含100mM-120mMNaCl或约100mM-120mMNaCl。


9.权利要求1-8中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液基本上不含有凝胶。


10.权利要求1-9中的任一项的药物产品，其中所述溶解在所述第一溶液中的分离的肽基本上不呈β-折叠构象。


11.权利要求1-10中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液为凝胶配置以包含至少0.4mg/ml或至少约0.4mg/ml的浓度的分离的肽。


12.权利要求1-11中的任一项的药物产品，其中所述分离的肽包含不超过30个氨基酸残基。


13.权利要求1-12中的任一项的药物产品，其中所述分离的肽包含氨基酸序列KKLDTFFVKLSLFTER(SEQIDNO:2)。


14.权利要求1-11中的任一项的药物产品，其中所述分离的肽由氨基酸序列KKLDTFFVKLSLFTER(SEQIDNO:2)组成。


15.权利要求1-11中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液能够将至少95％或至少约95％的溶解在所述第一溶液中的分离的肽在5℃维持至少12-25个月或至少约12-25个月。


16.权利要求1-15中的任一项的药物产品，其中所述第一溶液和所述第二溶液为凝胶配置以包含：
至少0.4mg/ml或至少约0.4mg/ml的分离的由氨基酸序列KKLDTFFVKLSLFTER(SEQIDNO:2)组成的肽；
30-40mM或至少约30-40mM乙酸；
1.2-1.6mM或至少约1.2-1.6mM乙酸钠；
小于或等于30mM或小于或等于约30mM氢氧化钠；和
100-120mM或约100-120mM氯化钠，
其中所述凝胶具有280-300mOSmol/L或约280-300mOSmol/L的摩尔渗透压浓度。


17.制备权利要求1-16中的任一项的药物产品的方法，所述方法包括：
无菌过滤前体溶液，所述前体溶液包含以至少0.2mg/ml或至少约0.2mg/ml的浓度溶解在所述前体溶液中的分离的包含氨基酸序列FFVKLS(SEQIDNO:1)的肽，其中所述前体溶液具有小于7或小于约7的pH和亚等渗摩尔渗透压浓度，从而产生所述第一溶液；和
提供所述包含张度剂和碱的第二溶液。


18.权利要求17的方法，其中将所述前体溶液用约0.2μM或0.2μM孔径的过滤器无菌过滤。


19.权利要求17-18中的任一项的方法，其中所述前体溶液具有小于4.5或小于约4.5的pH。


20.权利要求17-19中的任一项的方法，其中所述分离的肽包含不超过30个氨基酸残基。


21.权利要求17-20中的任一项的方法，其中所述分离的肽包含氨基酸序列KKLDTFFVKLSLFTER(SEQIDNO:2)。


22.权利要求17-21中的任一项的方法，其中所述分离的肽由氨基酸序列KKLDTFFVKLSLFTER(SEQIDNO:2)组成。


23.从权利要求1-22中的任一项的药物产品制备药物制剂的方法，所述方法包括将所述第一溶液和所述第二溶液组合以形成所述凝胶。


24.包含凝胶的药物制剂，其包含：
至少0.4mg/ml或至少约0.4mg/ml的分离的包含氨基酸序列FFVKLS(SEQIDNO:1)的肽；
包含乙酸和乙酸钠的缓冲系统，所述缓冲系统包含小于或等于1.6mM或小于或等于约1.6mM乙酸钠；和
张度剂，
其中所述凝胶是等渗的且具有4.5-7.5或约4.5-7.5的pH。


25.权利要求24的药物制剂，其中所述凝胶基本上不含有大于0.2μM或大于约0.2μM直径的颗粒。


26.权利要求24-25中的任一项的药物制剂，其中所述张度剂是100-120mM或约100-120mM的浓度的氯化钠。


27.权利要求24-26中的任一项的药物制剂，其中所述缓冲系统包含30-40mM或约30-40mM乙酸和1.2-1.6mM或约1.2-1.6mM乙酸钠。


28.权利要求24-27中的任一项的药物制剂，其进一步包含小于或等于30mM或小于或等于约30mM但非零的浓度的氢氧化钠。


29.权利要求24-28中的任一项的药物制剂，其中所述凝胶具有280-300mOSmol/L或约280-30...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·霍坎松，K·阿克维斯特，
申请(专利权)人：卡尼姆盖德治疗学公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE