光学活性桥接哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(1a)的化合物或其药学上可接受的盐，其中a‑d和p是1或2，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性桥接哌啶衍生物
本专利技术涉及可用作药物的光学活性桥接哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，或用于治疗或预防与menin和MLL的结合相关的病理学的包含该组合物的药物。
技术介绍
MLL白血病是占急性髓细胞性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的大约6至7%的一种疾病，并且每年在美国有大约1100人被新诊断为患有MLL白血病。据报道，引发MLL白血病的主要融合伴侣基因可能是AML中的AF9、ELL、ENL、AF10和AF6，以及ALL中的AF4、ENL和AF9(非专利文献1)。据推测，与融合伴侣基因融合的MLL融合蛋白可以引发未分化的造血细胞不受限制的增殖，导致白血病(非专利文献2)。已报道，MLL融合蛋白首先与menin结合形成复合物。因此，期望可以通过抑制MLL融合蛋白与menin之间的首先结合来预防由MLL融合蛋白引发的癌变(非专利文献3)。已报道，MLL充当前列腺癌中雄激素信号的激活辅因子。因此，期望靶向menin-MLL结合抑制的小分子抑制剂可用作治疗所述癌症的药物(非专利文献本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1a)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180808 JP 2018-1495471.式(1a)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
p是1或2；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
R1和R2各自独立地是氢原子或-M-Q；或者R1和R2可以组合在一起以形成=CR5AR6A；
如果存在多个M，则M各自独立地是可以独立地被1至3个相同或不同的取代基取代的C1-6亚烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-CONR22AR23A、-NR22AR23A、-NR22ACOR21A、-NR22ASO2R21A、-SO2R21A、-SO2NR22AR23A和氰基；
如果存在多个Q，则Q各自独立地是C3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述环烷基、所述饱和杂环基、所述芳基和所述杂芳基可以独立地被1至5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-CONR22CR23C、-NR22CR23C、-NR22CCOR21C、-NR22CSO2R21C、-SO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基；
R5A和R6A各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述烷基可以各自独立地被1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-CONR22ER23E、-NR22ER23E、-NR22ECOR21E、-NR22ESO2R21E、-SO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基；所述环烷基、所述饱和杂环基、所述芳基和所述杂芳基可以各自独立地被1至5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子、羟基、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-CONR22ER23E、-NR22ER23E、-NR22ECOR21E、-NR22ESO2R21E、-SO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同，或者当R5A和R6A都是C1-6烷基时，它们可以与它们各自连接的碳原子组合以形成3-至8-元饱和碳环；
如果存在多个R21A，则R21A各自独立地是C1-6烷基；
R22A和R23A各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22A或R23A，则R22A或R23A各自可相同或不同，或者当R22A和R23A都是C1-6烷基时，它们可以与它们连接的氮原子组合以形成3-至6-元含氮饱和杂环；
如果存在多个R21C，则R21C各自独立地是C1-6烷基；
R22C和R23C各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22C或R23C，则R22C或R23C各自可相同或不同，或者当R22C和R23C都是C1-6烷基时，它们可以与它们连接的氮原子组合以形成3-至6-元含氮饱和杂环；
如果存在多个R21E，则R21E各自独立地是C1-6烷基；
R22E和R23E各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22E或R23E，则R22E或R23E各自可相同或不同，或者当R22E和R23E都是C1-6烷基时，它们可以与它们各自连接的氮原子组合以形成3-至6-元含氮饱和杂环；
R3和R4各自独立地是氢原子、羟基或氟原子，或者R3和R4可以组合在一起以形成=O或=CR5AR6A；
R18是-CF3或氰基；
条件是当R1和R2都是氢原子时，则R3和R4是=CR5AR6A。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中a和c是1且b和d是1或2。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中a、b、c和d是1。


4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中a和c是1且b和d是2。


5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个M，则M各自独立地是可以独立地被1至3个相同或不同的取代基取代的C1-3亚烷基，所述取代基选自氟原子、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-NR22AR23A和氰基。


6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个M，则M各自独立地是C1-3亚烷基。


7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个Q，则Q各自独立地是C3-6环烷基、3-至6-元饱和杂环基、苯基或5-至6-元杂芳基，其中所述环烷基、所述饱和杂环基、所述苯基和所述杂芳基可以独立地被1至5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-CONR22CR23C、-NR22CR23C、-NR22CCOR21C、-NR22CSO2R21C、-SO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基。


8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个Q，则Q各自独立地是C3-6环烷基、3-至6-元饱和杂环基、苯基或5-至6-元杂芳基，其中所述环烷基、所述饱和杂环基、所述苯基和所述杂芳基可以独立地被1至5个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22CSO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基。


9.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个Q，则Q各自独立地是可以独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22CSO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基。


10.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A和R6A各自独立地是氢原子、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基可以各自独立地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、-NR22ESO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基；并且所述环烷基可以各自独立地被1至2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22ESO2R21E、-SO2NR22R23和氰基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同，或者当R5A和R6A都是C1-3烷基时，它们可以与它们各自连接的碳原子组合以形成3-至6-元饱和碳环。


11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A和R6A各自独立地是氢原子或可以各自独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22ESO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同。


12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1a)是下式(1b)：



其中
p是1或2；
R1和R2各自独立地是氢原子或-M-Q；或者R1和R2可以组合在一起以形成=CR5AR6A；
如果存在多个M，则M各自独立地是C1-3亚烷基；
如果存在多个Q，则Q各自独立地是可以独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22CSO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基；
R5A和R6A各自独立地是氢原子或可以独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22ESO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同；
如果存在多个R21C，则R21C各自独立地是C1-6烷基；
R22C和R23C各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22C或R23C，则R22C或R23C各自可相同或不同，或者当R22C和R23C都是C1-6烷基时，它们可以与它们连接的氮原子组合以形成3-至8-元含氮饱和杂环；
如果存在多个R21E，则R21E各自独立地是C1-6烷基；
R22E和R23E各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22E或R23E，则R22E或R23E各自可相同或不同，或者当R22E和R23E都是C1-6烷基时，它们可以与它们各自连接的氮原子组合以形成3-至6-元含氮饱和杂环；
R3和R4各自独立地是氢原子或氟原子，或者R3和R4可以组合在一起以形成=O或=CR5AR6A；
R18是-CF3或氰基；
条件是当R1和R2都是氢原子时，则R3和R4是=CR5AR6A。


13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1a)是下式(1c)：



其中
p是1或2；
R1和R2各自独立地是氢原子或-M-Q；或者R1和R2可以组合在一起以形成=CR5AR6A；
如果存在多个M，则M各自独立地是C1-3亚烷基；
如果存在多个Q，则Q各自独立地是可以独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22CSO2R21C、-SO2NR22CR23C和氰基；
R5A和R6A各自独立地是氢原子或可以独立地被1至2个相同或不同的取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、C1-3烷基、-NR22ESO2R21E、-SO2NR22ER23E和氰基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同；
如果存在多个R21C，则R21C各自独立地是C1-6烷基；
R22C和R23C各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22C或R23C，则R22C或R23C各自可相同或不同，或者当R22C和R23C都是C1-6烷基时，它们可以与它们连接的氮原子组合以形成3-至8-元含氮饱和杂环；
如果存在多个R21E，则R21E各自独立地是C1-6烷基；
R22E和R23E各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且如果存在多个R22E或R23E，则R22E或R23E各自可相同或不同，或者当R22E和R23E都是C1-6烷基时，它们可以与它们各自连接的氮原子组合以形成3-至6-元含氮饱和杂环；
R3和R4各自独立地是氢原子或氟原子，或者R3和R4可以组合在一起以形成=O或=CR5AR6A；
R18是-CF3或氰基；
条件是当R1和R2都是氢原子时，则R3和R4是=CR5AR6A。


14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子或-M-Q。


15.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中M是亚甲基。


16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果存在多个Q，则Q各自独立地是C3-6环烷基。


17.权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A和R6A各自独立地是氢原子或C3-6环烷基，并且如果存在多个R5A或R6A，则R5A或R6A各自可相同或不同。


18.权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A和R6A是氢原子。


19.权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
p是1或2；
R1和R2各自独立地是氢原子或-M-Q；
M是亚甲基；
如果存在多个Q，则Q各自独立地是C3-6环烷基；
R3和R4各自独立地是氢原子或氟原子，或者R3和R4可以组合在一起以形成=CH2；
R18是-CF3或氰基；
条件是当R1和R2都是氢原子时，则R3和R4是=CH2。


20.权利要求1至16和19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢原子，
R2是-M-Q，
M是亚甲基，
Q是C3-6环烷基，
R3是氢原子，
R4是氢原子或氟原子，和
R18是-CF3或氰基。


21.权利要求1至16和19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-M-Q，
R2是氢原子，
M是亚甲基，
Q是C3-6环烷基，
R3是氢原子或氟原子，
R4是氢原子，和
R18是-CF3或氰基。


22.权利要求1至14和17至19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2是氢原子，
R3和R4组合在一起以形成=CH2，和
R18是-CF3或氰基。


23.权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是1。


24.权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是2。


25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
[(1S,3S,4R,6S)-6-(环丙基甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(环丙基甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
[(1S,3S,4R,6R)-6-(环丙基甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(环丙基甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：上冈正儿，岛田尚明，坂仁志，山崎一人，荒川晶彦，广濑亘，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP