一种平滑受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种平滑受体拮抗剂。本发明专利技术提供一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种平滑受体拮抗剂
本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种平滑受体拮抗剂。
技术介绍
平滑受体(Smoothenedreceptor,SMO)是G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors，GPCRs)中F家族中的一员，在刺猬(Hedgehog,Hh)信号通路中发挥着关键作用。Hh信号通路的异常激活可导致肿瘤的发生与发展，因此平滑受体是重要抗癌药物靶标。目前，FDA已批准三个靶向平滑受体的上市药物用于基底细胞癌和急性髓性白血病的治疗。然而一些药物上市不久后由于平滑受体结合口袋附近突变导致严重抗药性，失去治疗作用。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种平滑受体拮抗剂，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术一方面提供一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8各自独立地选自C、N或C-R5；X选自O或S；m选自1或2；n选自1或2；p选自0、1或2；R1、R2、R5各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、COOR11、CONR12R13、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、-OR6、-SR7、-(CH2)y-NR8R9、-SO2R10、CN2R14、芳基、杂芳基；y选自0、1或2；R3、R4各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基。本专利技术另一方面提供所述的配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备药物中的用途。本专利技术另一方面提供一种药物组合物，包括所述的配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。附图说明图1显示为本专利技术中平滑受体拮抗剂Allo-1结合位点的示意图。其中，1A为Allo-1分子在平滑受体上的结合口袋；1B为Allo-1分子与平滑受体的结合远离蛋白耐药性突变位点Asp473；1C为基于Allo-1分子设计化合物TC929；1D为TC929在荧光素酶报告基因实验中对平滑受体抑制活性大大优于Allo-1分子。具体实施方式：本专利技术专利技术人经过大量研究，提供了一类新型的配体分子，所述配体分子通过在分子中引入靶向受体特定结合位点的基团，进一步增强配体和受体之间的相互作用，提高小分子对受体的活性，在此基础上完成了本专利技术。本专利技术第一方面提供一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8各自独立地选自C、N或C-R5；X选自O或S；m选自1或2；n选自1或2；p选自0、1或2；R1、R2、R5各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、COOR11、CONR12R13、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、-OR6、-SR7、-(CH2)y-NR8R9、-SO2R10、CN2R14、芳基、杂芳基；y选自0、1或2；R3、R4各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基。除非另外指明，本专利技术的配体分子的同位素标记的形式也包括在本专利技术的保护范围以内。例如，具有上述所给出的具有本专利技术结构的化合物中，至少一个氢原子被氘或氚替代，或至少一个碳被13C-或14C-富集的碳替代，或至少一个氮被15N-富集的氮替代。本专利技术中，术语“盐”应当被理解为由本专利技术使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物可以为离子形式或带电荷或被偶联到反离子(阳离子或阴离子)或在溶液中。这个定义还可以包括活性分子与其它分子和离子的季铵盐和络合物，特别是通过离子相互作用的络合物。该定义尤其包括生理上可接受的盐，该术语可以被理解为与“药理学上可接受的盐”等同。本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”通常指当以适当的方式用于治疗时(特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时)在生理学上可耐受的任何盐(通常来说，这意味着它是无毒的，特别是作为抗衡离子的结果是无毒的)。这些生理上可接受的盐可以是与阳离子或碱形成的，并且在本专利技术的上下文中，尤其是在人类和/或哺乳动物中施用时，它们应该被理解为由按照本专利技术所提供的至少一种化合物，通常为酸(去质子化的)，如阴离子和至少一种生理学上耐受的阳离子(优选无机阳离子)形成的盐。在本专利技术的上下文中，具体地可以包括与碱金属和碱土金属形成的盐、以及与铵阳离子(NH4+)形成的盐，具体可以是包括但不限于与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可以是与阴离子或酸形成的，并且在本专利技术的上下文中，特别是在人类和/或哺乳动物中施用时，它们应该被理解为由按照本专利技术所提供的至少一种化合物，通常质子化的(例如在氮上)，如阳离子和至少一种生理上可耐受的阴离子形成的盐。在本专利技术的上下文中，具体地可以包括由生理上可耐受的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理上可耐受的有机或无机酸形成的盐，具体可以是包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。由上述本专利技术所提供的配体分子可以包括取决于存在的手性中心的对映体或取决于存在的双键的异构体(例如Z,E)。单一异构体、对映异构体、非对映异构体或顺反异构体和它们的混合物均落入本专利技术的范围之内。本专利技术中术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内可以转化为本专利技术的化合物的那些衍生物。制备指定的起作用化合物的前药的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以参阅如Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书”(TextbookofDrugdesignandDiscovery)泰勒弗朗西斯出版社Taylor&Francis(2002年4月)中所公开的相关内容。本专利技术中，术语“溶剂化物”通常指任何形式的根据本专利技术的活性化合物通过非共价键与另一分子(通常为极性溶剂)相结合，所获得的物质，具体可以是包括但不限于水化物和醇化物，例如甲醇化物。本专利技术中，所述“卤素”或“卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种配体分子或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，所述配体分子的化学结构式如下所示：



其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8各自独立地选自C、N或C-R5；
X选自O或S；
m选自1或2；
n选自1或2；
p选自0、1或2；
R1、R2、R5各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、COOR11、CONR12R13、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、-OR6、-SR7、-(CH2)y-NR8R9、-SO2R10、CN2R14、芳基、杂芳基；
y选自0、1或2；
R3、R4各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C9环烷基、杂环烷基、C1-C6卤代烷基、芳基。


2.如权利要求1所述的配体分子，其特征在于，n选自1，p选自0，所述配体分子的化学结构式如下所示：





3.如权利要求1所述的配体分子，其特征在于，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氨基、硝基、氰基、叠氮基、COOR11、-OR6、-SO2R10；
R6选自C1-C3卤代烷基，R10选自C1-C3烷基，R11选自C1-C4烷基。


4.如权利要求1所述的配体分子，其特征在于，A1选自C、N、或C-R5；
A2选自C、N；
A3选自C、或C-R5；
A4选自C、或C-R5；
R5各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、F、Cl、Br、I、氨基、硝基、或叠氮基，其中，卤代烷基的卤代基团选自F、Cl、Br、I。


5...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶厚朝，周方，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：上海;31