受益于PD-1抗体药物的肺癌患者的预测性测试和分类器开发方法技术

公开了一种预测癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应的方法，所述免疫检查点抑制剂例如阻断程序性细胞死亡1(PD

【技术实现步骤摘要】
受益于PD
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1抗体药物的肺癌患者的预测性测试和分类器开发方法
[0001]本申请是原案申请日为2016年7月12日、申请号为 201680052342.5(国际申请号为PCT/US2016/041860)、专利技术名称为“受 益于阻断T细胞程序性细胞死亡1(PD
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1)检查点蛋白的配体活化的抗 体药物的黑素瘤患者的预测性测试和分类器开发方法”的专利申请的 分案申请。
[0002]优先权
[0003]本申请要求四个美国临时申请的优先权，即2015年7月13日提 交的序列号62/191,895；2016年2月1日提交的62/289,587；2016年 5月24日提交的62/340,727和2016年4月8日提交的62/319,958。 四个临时申请(包括其附录)中的每一个的内容通过引用整体并入本 文。
[0004]领域
[0005]本专利技术涉及用于在治疗之前预测癌症患者是否可能受益于施用 免疫检查点抑制剂(包括例如抗PD
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1和/或抗CTLA4剂)的方法，所述 抑制剂允许免疫系统攻击肿瘤。本申请还涉及从开发样本集来开发， 即训练，由计算机实施的分类器的方法。
[0006]背景
[0007]黑素瘤是一种主要影响皮肤的癌症类型，这种癌症是由称为黑素 细胞的含色素细胞发展而来的。黑素瘤的主要病因是在皮肤色素含量 较低的患者中的紫外线(UV)暴露，这会对皮肤细胞中的DNA造成损 害。紫外线可能来自太阳或晒黑装置。约有25％的黑素瘤来自痣。有 许多痣、有家族成员病史或免疫功能差的个体都有患黑素瘤的风险。 许多罕见的遗传缺陷也增加了患黑素瘤的风险。黑素瘤的诊断通常通 过视觉检查任何有关的病变，然后进行活组织检查来完成。
[0008]黑素瘤的治疗通常是通过手术切除。在患有较大癌症的患者中， 可能要检查附近淋巴结的扩散情况。如果扩散没有发生，大多数人可 治愈。在黑素瘤扩散的患者中，免疫治疗、生物治疗、放射治疗或化 疗可以提高存活率。在美国，通过治疗，在患有局部疾病的患者中， 五年存活率是98％，而在已经出现扩散的患者中，五年存活率只有 17％。黑素瘤被认为是最危险的皮肤癌。全球范围内，2012年23.2 万人发病，5.5万人死亡。
[0009]肿瘤突变(包括与黑素瘤相关的突变)产生可被免疫系统识别的特 异性新抗原。大约50％的黑素瘤与内源性T细胞反应有关。细胞毒 性T细胞(CT细胞或细胞毒性T淋巴细胞(CTL))是摧毁病毒感染细胞 和肿瘤细胞的白细胞，也涉及移植排斥反应。在其表面表达CD8糖 蛋白的CTL也称为CD8+ T细胞或CD8+CTL。肿瘤发展了多种免疫 逃避机制，包括肿瘤微环境中的局部免疫抑制、诱导T细胞耐受性和 免疫编辑。结果，即使T细胞浸润肿瘤，也不能杀死癌细胞。癌症中 的这种免疫抑制的一个实例是由称为程序性细胞死亡1(PD
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1)的蛋白 质来介导的，该蛋白质在活化的T细胞表面上表达。如果称为程序性 细胞死亡1配体1或程序性细胞死亡1配体2(PD
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L1或PD
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L2)的另 一分子与PD
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1结合，则T细胞变得无活性。产生PD
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L1和PD
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L2 是人体自然调节免疫系统的一种方式。许多癌细胞制造PD
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L1，劫持 这种自然系统，从而使癌细胞抑制T细胞攻击肿瘤。
[0010]一种治疗癌症的方法是干扰癌细胞产生的抑制性信号例如 PD
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L1和PD
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L2，以有效防止肿瘤细胞对免疫系统的限制。最近，美 国食品和药物管理局批准了一种称为纳武单抗的作为来销 售的抗PD
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1单克隆抗体，用于治疗患有不能对其他药物作出反应的 不可切除或转移性黑素瘤的患者。此外，纳武单抗被批准用于治疗鳞 状和非鳞状非小细胞肺癌和肾细胞癌。纳武单抗也被批准与抗细胞毒 性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抗体伊匹单抗组合用于治疗黑素 瘤。纳武单抗通过阻断活化的T细胞上的PD
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1受体的配体活化而作 为免疫调节剂来起作用。与传统的化学疗法和靶向抗癌疗法(通过直 接的细胞毒性或肿瘤生长抑制来发挥其作用)相比，纳武单抗通过阻 断T细胞活化和反应的负性调节剂来起作用，从而允许免疫系统攻击 肿瘤。PD
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1阻断剂似乎只在肿瘤周围释放免疫系统，而不是更广泛 地释放免疫系统，这可以减少这些药物的副作用。
[0011]抗PD
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1治疗在黑素瘤患者中的当前临床结果是令人鼓舞的，总 体结果产生优于替代疗法的无进展和总体存活结果。然而，这些疗法 的真正希望在于约40％的黑素瘤患者亚组中的持久反应和长期临床 益处。其余约60％的患者中有一部分使用替代疗法可获得更好效果。 能够从治疗前样本中选择哪些患者从抗PD
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1治疗中获得极少益处将 实现更好的临床认识，并且增强这些患者的替代疗法的开发。与这些 疗法相关的成本也相当高，例如，最近批准的伊匹单抗和纳武单抗组 合治疗黑素瘤，虽然显示出惊人的结果，但是仅在大约55％的患者中 有效，同时每疗程花费约295,000美元。(在ASCO 2015全体会议上， Leonard Saltz医学博士：“Opdivo+Yervoy组合价格约为金价的4000 倍($158/mg)”)。这导致按照标准医疗保险计划，患者自付60,000美 元。通过只对于那些可能从这些治疗方法中受益的患者来选用这些治 疗方法，可避免这种成本，从而为医疗保健系统和患者节约大量资金。 目前还不清楚纳武单抗和伊匹单抗组合的益处是否由协同效应产生， 或者仅仅是不同患者群体对于纳武单抗或伊匹单抗作出反应的总和。 在任何情况下，对于纳武单抗益处进行检验可以弄清楚这个问题。
[0012]已经进行了许多研究来使用通过免疫组织化学(IHC)测量的 PD
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L1的表达作为选择抗PD
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1治疗的生物标志物。在一些研究中观 察到抗PD
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1疗效和结果之间的相关性，但是在其他研究中没有观察 到。尤其成问题的是目前缺乏IHC染色方面的标准化和普遍接受的 截止值，这使得对这些数据进行比较变得困难。更重要的问题是观察 到PD
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L1表达似乎是一种动态标志，即在肿瘤演变和治疗过程中， IHC表达变化。如果以严格的方式来使用通过IHC获得的PD
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L1表 达，则需要多次重复活检，对于患者来说相应的风险和成本较高。相 反，基于血清的测试不会受到这些效应影响。
[0013]受让人Biodesix公司已经开发了分类器，其用于使用血液样本的 质谱法来预测患者可受益于或不可受益于某些抗癌药物。代表性的专 利包括美国专利7,736,905、8,914,238、8,718,996、7,858,389、7,858,390 和美国专利申请公开2013/0344111和2011/0208433。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.预测肺癌患者受益于免疫治疗的机器，包括：存储器，其存储以从用免疫治疗来治疗的多个肺癌患者的血液样本的质谱获得的多个质谱特征的特征值的形式的参考集，其中所述多个质谱特征包括附录A、附录B或附录C中列出的多个特征；所述存储器进一步存储基于多个主分类器定义最终分类器的代码集，每个主分类器从使用正则化组合方法组合的过滤的小型分类器生成；中央处理单元，其对代码集以及参考集和从待测试的癌症患者的血液样本获得的质谱数据进行操作，并且响应地生成所述血液样本的类别标记，其中与阻断程序性细胞死亡1(PD
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1)的配体活化的抗体药物的单一疗法相比，类别标记“良好”或等效物预测患者可能从包含阻断PD
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1的配体活化的抗体药物和靶向CTLA4的抗体药物的组合疗法中获得相似的益处，并且类别标记“不好”或等效物表明所述患者可能从所述组合疗法中获得更大的益处。2.如权利要求1所述的机器，其中参考集和样本的质谱数据是从使用MALDI
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TOF质谱分析对形成参考集的样本和将要测试的样本进行至少100,000次激光照射获得的。3.如权利要求1所述的机器，其中根据表10中列出的任何一个标准过滤小型分类器。4.如权利要求1所述的机器，其中所述最终分类器是从多个主分类器中定义的，每个主分类器都从将分类器开发样本集分离成训练集和测试集而生成。5.如权利要求1所述的机器，其中，所述参考集包括来自经纳武单抗治疗的患者和经伊匹单抗与纳武单抗二者治疗的患者的质谱数据。6.如权利要求1所述的机器，其中正则化组合方法包括具有极值丢弃的逻辑回归。7.一种用于生成分类器的方法，所述方法包括：a)对于肺癌患者的血液样本进行质谱分析并获得质谱数据；(b)获得多个质谱特征的质谱数据中的积分强度值，其中所述质谱特征包括附录A、附录B或附录C中列出的多个特征；和(c)利用实施分类器的程控计算机对所述质谱数据进行操作；其中在所述操作步骤中，所述分类器用分类算法将所述积分强度值与从用阻断程序性细胞死亡1(PD
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1)的配体活化的抗体药物来治疗的多个其他癌症患者获得的血液样本...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：佰欧迪塞克斯公司，
类型：发明
国别省市：