一种TRPV3抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种TRPV3抑制剂，由R1基团、R基团和R2基团依次连接形成，其分子结构通式如式1所示。本发明专利技术还公开所述TRPV3抑制剂的制备方法及应用。本发明专利技术的TRPV3抑制剂能够特异性抑制TRPV3离子通道，具有巨大的科研和临床价值。价值。

【技术实现步骤摘要】
一种TRPV3抑制剂及其制备方法

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[0001]本专利技术涉及离子通道及有机化合物合成
，尤其涉及一种TRPV3抑制剂及其制备方法。

技术介绍
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[0002]瞬时受体电位阳离子通道(Transient Receptor Potential cation channel,TRP)是位于细胞膜上的一类重要的非选择性阳离子通道超家族，在人体各个器官的几乎所有细胞中均有表达。TRP通道分为6个亚家族：TRPC(Cannonical,TRPC1
‑
7)，TRPV(Vanilloid,TRPV1
‑
6)，TRPM(Melastatin,TRPM1
‑
8)，TRPP(Polycystin, TRPP2,TRPP3,TRPP5)，TRPML(Mucolipin,TRPML1
‑
3)和TRPA(Ankyrin, TRPA1)。这些通道涉及的功能包括视觉，听觉，嗅觉，味觉和躯体感觉(比如痛觉，机械性刺激，温度感受等)。其中，温度敏感型瞬时受体电位通道包括 TRPV1，TRPV2，TRPV3，TRPV4，TRPM8和TRPA1，在皮肤上表达于皮肤感觉神经元，用于感知外界温度的变化，而TRPV1，TRPV3则在角质形成细胞表达较高，有可能和皮肤炎症以及皮肤屏障的形成相关。
[0003]瞬时受体电位阳离子通道，亚族V，成员3(Transient Receptor Potential cationchannel,subfamily V,member 3,TRPV3)基因位于人染色体17P13.2，主要在人体皮肤角质细胞表达，可调节皮肤感觉、影响表皮角质细胞和毛发生长。2002年首次在角质细胞中发现TRPV3，其与TRPVl、TRPV2分别有38％、32％的同源性。TRPV蛋白的结构共性是都含有6个跨膜结构域，蛋白的氨基端(N末端) 和羧基端(C末端)均位于胞内，由第5和第6跨膜结构域共同构成非选择性阳离子通道。研究表明，TRPV3蛋白的主要功能是作为非选择性阳离子通道调节胞内Ca
2+
平衡，在温度觉、炎症、细胞信号传导、酶和激素分泌、细胞增殖、分化和凋亡等多种生物过程中发挥重要作用。
[0004]TRPV3属于第3种热敏通道，在33℃～37℃的温度范围被激活。但是到目前为止，温度性TRPV3通道的门控机制并不十分清楚。像大多数TRP通道一样， TRPV3同时能被一系列非热性刺激物激活；而钌红(RR)是TRPV3的抑制剂，可以抑制其离子通道的活性。TRPV3的热敏感性，还受细胞外钙离子浓度的调节。
[0005]TRPV3作为一种阳离子通道在许多信号传导过程中发挥了直接的作用。首先，TRPV3是胞内钙信号产生的重要途径。Ca
2+
作为非常重要的细胞内第二信使，广泛地参与信号转导过程，在肌肉收缩、神经传递、酶和激素分泌、细胞周期调控、以及细胞分化、程序死亡等多种生物活动中发挥重要作用。当位于细胞膜的TRPV3通道被打开后，胞外Ca
2+
进入细胞内使胞内Ca
2+
浓度大幅增加，以胞外阳离子向胞内流动的形式激活下游通路，该离子流主要由两个时相组成：缓慢的第一时相和紧随其后的快速内流的第二时相，使胞内Ca
2+
浓度大幅增加，产生钙信号。同时，TRPV3通道的N末端包含多个锚蛋白结合部位，锚蛋白与 TRP通道相互作用能够抑制三磷酸肌醇(inosositol trisphosphate，IP3)受体和雷诺定受体调节的胞内钙库Ca
2+
释放。但是钙离子在细胞中负荷超重则会引发细胞死亡和皮肤脱落，导致皮肤角化过度、皮炎和毛发生长异常的表型。另有研究发现，在极端缺氧和酸性条件下产生
的NO可以作为一种不稳定的信号分子，激活角质细胞的TRPV3离子通道，产生非亚硝酸盐依赖的信号转导途径。
[0006]此外，角质细胞膜上的TRPV3还可通过Ca
2+
通道与转化生长因子a(TGF
‑
a)、表皮生长因子受体(EGFR)形成一个复杂的TGF
‑
alpha/TGFR信号转导复合体。 TGFR的激活将导致TRPV3通道活性增加，进而刺激TGF
‑
a释放。而神经递质、 TGF
‑
a和EGF等可分别作用于G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶，通过PLC激活磷脂酰肌醇(IPs)信号通路，产生第二信使IP3和二酰甘油(diacylglycerol, DAG)。目前认为，这两个信号通路都可激活TRPV3通道。TRPV3通道的激活和信号转导过程还需要转谷酰胺酶1(transglutaminases 1,TGM1)的活化和参与，其是角质细胞增殖分化过程中必不可少的钙离子依赖的交联酶。而能激活TRPV 通道的薄荷醇、肉桂醛和樟脑等能调节磷脂酶C信号传导，从而导致细胞功能改变。
[0007]由于TRPV3在皮肤中表达最为丰富，特别是在表皮和发囊角质细胞中。因此可调节和影响表皮角质细胞增殖分化、毛发生长、导致敏感性皮炎和角化性皮肤病的发生。当刺激角质形成细胞中的TRPV3受体会释放包括ATP，前列腺素PGE2和IL
‑
1b在内的炎症介质，支持皮肤炎症信号和疼痛传导，并具有治疗潜力。故角质形成细胞中的TRPV3被激活后，会促进多种因子释放，包括ATP， PGE2，IL
‑
1α，NO，TGF
‑
α和NGF，这些因子会加重炎症过程，这些炎症因子也会支配皮肤的痒感觉纤维，从而产生皮肤瘙痒。由此可见TRP通道异常与人类疾病密切相关，针对这些疾病开发高效专一的TRPV3抑制剂是非常必要的，但现有技术中缺乏特异性的抑制剂，导致TRPV3的生理功能研究进展缓慢。

技术实现思路
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[0008]本专利技术的目的是提供一种能够特异性抑制TRPV3的有机化合物及其制备方法。
[0009]本专利技术提供一种TRPV3抑制剂，由R1基团、R基团和R2基团依次连接形成，其分子结构通式如式1所示：
[0010]其中，
[0011]R1基团结构式选自中的一种,R3为卤基；R4选自羟基、烷氧基或烷氧醚基中的一种；R基团为 R2基团选自中的一种， R5选自羟基或烷氧醚基，R6选自卤基、三氟烷氧基或三氯烷氧基中的一种；R7选自烷基、卤基、、三氟烷氧
基或三氯烷氧基中的一种；R8选自羟基、烷氧基或烷氧醚基中的一种。
[0012]在根据本专利技术的一个实施方案中，R1选自
[0013][0013]中的任一种。
[0014]在根据本专利技术的一个实施方案中，所述R2选自选自选自中的任一种。
[0015]优选为(E)
‑1‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮、(E)
‑1‑
环丙基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TRPV3抑制剂，其特征在于，由R1基团、R基团和R2基团依次连接形成，其分子结构通式如式1所示：其中，R1基团选自中的一种,R3为卤基；R4选自羟基、烷氧基或烷氧醚基中的一种；R基团为R2选自中的一种，R5选自羟基或烷氧醚基，R6选自卤基、三氟烷氧基或三氯烷氧基中的一种；R7选自烷基、卤基、、三氟烷氧基或三氯烷氧基中的一种；R8选自羟基、烷氧基或烷氧醚基中的一种。2.如权利要求1所述的TRPV3抑制剂，其特征在于，R1选自选自中的任一种。3.如权利要求1所述的TRPV3抑制剂，其特征在于，所述R2选自选自选自中的任一种。4.如权利要求1所述的TRPV3抑制剂的制备方法，其特征在于，包括：1)将含有R1基团的苯乙酮类化合物溶于有机溶剂中，再加入稀碱液，混合均匀，得到混合溶液；2)将含有R2基团的苯甲醛类化合物加入到上述混合溶液中，室温下搅拌至反应过夜；3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张众音，吕孟齐，王克威，王聪聪，吴晗，王君霞，孙晓颖，
申请(专利权)人：青岛大学，
类型：发明
国别省市：